ეპირუბიცინ ებევე / epirubicin ebeve / Epirubicin Ebeve

1. სამკურნალო პრეპარატის დასახელება

ეპირუბიცინი ებევე® კონცენტრატი ინექციებისთვის და ინფუზიებისთვის ხსნარის მოსამზადებლად

2. ხარისხობრივი და რაოდენობრივი შემადგენლობა საერთაშორისო არაპატენტირებული დასახელება: ეპირუბიცინი/EPIRUBICIN 1 მგ შეიცავს 2 მგ ეპირუბიცინის ჰიდროქლორიდს.

1 ფლაკონი 5 მლ ხსნარით შეიცავს 10 მგ ეპირუბიცინის ჰიდროქლორიდს.

1 ფლაკონი 25 მლ ხსნარით შეიცავს 50 მგ ეპირუბიცინის ჰიდროქლორიდს.

1 ფლაკონი 50 მლ ხსნარით შეიცავს 100 მგ ეპირუბიცინის ჰიდროქლორიდს. დამხმარე ნივთიერებების სრული ჩამონათვალი მოცემულია ნაწილში 6.1. 

3. სამკურნალო ფორმა

კონცენტრატი ინექციებისთვის და ინფუზიებისთვის ხსნარის მოსამზადებლად

გამჭვირვალე წითელი ფერის ხსნარი, რომელიც არ შეიცავს ხილვად ნაწილაკებს.


4.კლინიკური მახასიათებლები

4.1 გამოყენების ჩვენებები

ეპირუბიცინი გამოიყენება სხვადასხვა მოზრდილებში ავთვისებიანი სიმსივნეების სამკურნალოდ, მათ შორის:

• სარძევე ჯირკვლის კიბო;
• საკვერცხის გავრცელებული კიბო;
• კუჭის კიბო;
• ფილტვის წვრილუჯრედოვანი კიბო.

ბუშტის შიგნით შეყვანისას ეპირუბიცინი ეფექტიანია:

- შარდის ბუშტის პაპილარული გარდამავალუჯრედოვანი კიბოს;

- შარდის ბუშტის კიბოს in situ მკურნალობისას და

- ტრანურეთრული რეზექციის შემდეგ შარდის ბუშტის ზედაპირული კიბოს რეციდივის პროფილაქტიკისთვის.

4.2 დოზები და შეყვანის წესი

მხოლოდ ინტრავენური ან ბუშტის შიგნით შეყვანისთვის.

ბავშვებსა და მოზარდებში ეპირუბიცინის ჰიდროქლორიდის უსაფრთხოება და ეფექტურობა არ არის დადგენილი.

 ინტრავენური შეყვანა 

ეპირუბიცინის ჰიდროქლორიდის შეყვანა რეკომენდებულია სისტემის პორტის გავლით, რომლის მეშვეობითაც ხდება ფიზიოლოგიური ხსნარის ინტრავენური ინფუზია ვენაში ნემსის მდებარეობის სისწორის შემოწმების შემდეგ. მოცემული მეთოდიკა ექსტრავაზაციების რისკის მინიმიზაციისა და ვენის ფიზიოლოგიური ხსნარით ჩარეცხვის უზრუნველყოფის საშუალებას იძლევა მასში სამკურნალო საშუალების შეყვანის შემდეგ. ეპირუბიცინის ჰიდროქლორიდის ექსტრავაზაცია შეყვანის პროცესში ზრდის ქსოვილების მძიმე დაზიანების რისკს, მათ ნეკროზამდეც კი. საჭიროა სიფრთხილის დაცვა, ექსტრავაზაციის თავიდან ასაცილებლად (იხ. ნაწილი 4.4). ექსტრავაზაციის შემთხვევაში ინფუზია დაუყონებლივ უნდა შეწყდეს. პრეპარატის შეყვანა პატარა სისხლძარღვებში ან მრავალჯერადი შეყვანა ერთი და იმავე ვენაში შესაძლოა მისი სკლეროზი გამოიწვიოს.

სტანდარტული დოზა

რეკომენდებული დოზა მოზრდილებისთვის მონოთერაპიის დროს შეადგენს 60-90 მგ/მ2 სხეულის მასის ფართობისა და შეიყვანება ინტრავენურად 3-5 წუთის განმავლობაში. შეყვანა უნდა გამეორდეს 21 დღიანი ინტერვალებით, ძვლის ტვინის ფუნქციური მდგომარეობის ჰემატოლოგიურ მაჩვენებლებზე დამოკიდებულებით.

ტოქსიკურობის ნიშნების, მათ შორის მძიმე ნეიტროპენიის/ფებრილური ნეიტროპენიის და თრომბოციტოპენიის არსებობისას (რომლებიც შეიძლება შენარჩუნდეს 21-ე დღემდე), შეიძლება საჭირო გახდეს დოზის კორექცია ან შემდგომი დოზის შეყვანის გადავადება.

მაღალი დოზები

ეპირუბიცინი მონოთერაპიის სახით ფილტვების კიბოს მაღალი დოზებით მკურნალობის დროს უნდა შეყვანილ იქნას შემდეგი სქემების შესაბამისად:

ფილტვის წვრილუჯრედოვანი კიბო (იმ პაციენტებში, რომლებსაც მანამდე არ მიუღიათ სიმსივნის საწინააღმდეგო თერაპია): 120 მგ/მ2 პირველ დღეს, ყოველ 3 კვირაში.

მაღალი დოზებით მკურნალობის დროს ეპირუბიცინი შეიძლება შეყვანილ იქნას ინტრავენურად ბოლუსებით 3-5 წუთის განმავლობაში ან 30 წუთიანი ხანგრძლივობის ინფუზიის სახით.

სარძევე ჯირკვლის კიბო 

რეგიონულ ლიმფურ კვანძებში მეტასტაზების მქონე სარძევე ჯირკვლის ადრეული კიბოს ადიუვანტური თერაპიისთვის ეპირუბიცინის შეყვანა რეკომენდებულია ინტრავენურად დოზებში 100 მგ/მ2-დან (დღეში ერთხელ ციკლის პირველ დღეს) 120 მგ/მ2-მდე (ორ შეყვანად გაყოფილი ციკლის პირველ და მე-8 დღეს) ინტრავენურად შესაყვან ციკლოფოსფამიდთან და 5-ფტორურაცილთან და ტამოქსიფენის პერორალურ მიღებასთან ერთად; ციკლები მეორდება ყოველ 3-4 კვირაში.

პაციენტებისთვის მანამდე ჩატარებული ქიმიოთერაპიის ან სხივური თერაპიის, ასაკოვანი ცვლილებების ან სიმსივნური ინფილტრაციის შედეგად ძვლის ტვინის ფუნქციის დარღვევით რეკომენდებულია უფრო დაბალი დოზები (60-75 მგ/მ2 სტანდარტული თერაპიისთვის და 105-120 მგ/მ2 მაღალი დოზებით თერაპიისთვის). თერაპიის ციკლზე მთლიანი დოზა შეიძლება დაყოფილ იქნას და შეყვანილ იქნას 2-3 თანმიმდევრული დღის განმავლობაში.მონოთერაპიაში და კომბინირებული ქიმიოთერაპიაში სხვადასხვა სიმსივნეების დროს, როგორც წესი, ეპირუბიცინის შემდეგი დოზები გამოიყენება:

ჩვენება	ეპირუბიცინის ჰიდროქლორიდის დოზა (მგ/მ2)a
	მონოთერაპია	კომბინირებული თერაპია
საკვერცხეების გავრცელებული კიბო	60–90	50–100
კუჭის კიბო	60–90	50
ფილტვების წვრილუჯრედოვანი კიბო	120	120
შარდის ბუშტის კიბო	50 მგ/50 მლ ან 80 მგ/50 მლ (კობო in situ) რეციდივის პროფილაქტიკა: 50 მგ/50 მლ კვირაში ერთხელ 4 კვირის განმავლობაში, შემდგომ თვეში ერთხელ 11 თვის განმავლობაში

დოზები ჩვეულებრივ შეიყვანება პირველ დღეს ან პირველ, მე-2 და მე-3 დღეებში 21 დღიანი ინტერვალებით.

კომბინირებული თერაპია

თუ ეპირუბიცინი გამოიყენება სხვა ციტოსტატიკურ პრეპარატებთან კომბინაციაში, დოზა შესაბამისად უნდა შემცირებულ იქნას. ჩვეულებრივ გამოყენებადი დოზები მოცემულია ზემოთ ცხრილში.

ღვიძლის ფუნქციის დარღვევა

ეპირუბიცინის ჰიდროქლორიდი ძირითადად გამოიყოფა ჰეპატობილიარული სისტემის მეშვეობით. ღვიძლის ფუნქციის დარღვევის მქონე პაციენტებში დოზა უნდა შემცირებულ იქნას ბილირუბინის შრატისმიერ კონცენტრაციაზე დამოკიდებულებით შემდეგნაირად:

ბილირუბინის შრატისმიერი კონცენტრაცია	დოზის შემცირება
24–51 მკმოლი/ლ	50%-ით
> 51 მკმოლი/ლ	75%-ით

თირკმლების ფუნქციის დარღვევა

თირკმლის ზომიერი უკმარისობა არ მოითხოვს დოზის შემცირებას, რადგან ეპირუბიცინი ჰიდროქლორიდის მხოლოდ შეზღუდული რაოდენობა გამოიყოფა თირკმლების მეშვეობით. მიუხედავად ამისა, პაციენტებში შრატში კრეატინინის კონცენტრაციით > 5 მგ/დლ შეიძლება საჭირო გახდეს დოზის კორექცია. ბუშტის შიგნით შეყვანა 

შარდის ბუშტის ზედაპირული კიბოსა და შარდის ბუშტის კიბოს in situ მკურნალობისთვის ეპირუბიცინის ჰიდროქლორიდი შეიძლება შეყვანილ იქნას ბუშტის შიგნით. ის არ უნდა გამოყენებულ იქნას ბუშტის შიგნით ინვაზიური სიმსივნეების სამკურნალოდ, რომლებიც შარდის ბუშტის კედელში აღწევენ; ასეთ შემთხვევებში უფრო მიზანშეწონილია სისტემური თერაპია ან ქირურგიული ჩარევა (იხ. ნაწილი 4.3). ეპირუბიცინი ასევე წარმატებულად გამოიყენება ბუშტის შიგნით რეციდივის პროფილაქტიკის მიზნით ზედაპირული სიმსივნეების ტრანსურეთრული რეზექციის შემდეგ.

შარდის ბუშტის ზედაპირული კიბოს მკურნალობისთვის რეკომენდებულია შემდეგი სქემები და განზავებები, რომლებიც მოყვანილია ქვემოთ წარმოდგენილ ცხრილში:

8 ყოველკვირეული ინსტილაცია თითო 50 მგ/50 მლ (პრეპარატი განზავდება ფიზიოლოგიური ხსნარით ან დისტილირებული სტერილური წყლით).

ადგილობრივი ტოქსიკურობის გაჩენისას რეკომენდებულია დოზის შემცირება 30 მგ/50 მლ-მდე.

შარდის ბუშტის კიბო in situ: 80 მგ/50 მლ-მდე (გადატანის ინდივიდუალურ უნარზე დამოკიდებულებით).

რეციდივის პროფილაქტიკისთვის: 50 მგ/50 მლ კვირაში ერთხელ 4 კვირის განმავლობაში, შემდგომ 11 ინსტილაცია თვეში ერთხელ იმავე დოზით.

შარდის ინსტილაციებისთვის ხსნარების განზავებების ცხრილი

ეპირუბიცინის ჰიდროქლორიდის საჭირო დოზა	ეპირუბიცინის ჰიდროქლორიდის 2 მგ/მლ ხსნარის მოცულობა	გამზავებლის მოცულობა (სტერილური წყალი ინექციებისთვის ან სტერილური 0,9% ფიზიოლოგიური ხსნარი)	საერთო მოცულობა შარდის ბუშტში ინსტილაციისთვის
30 მგ	15 მლ	35 მლ	50 მლ
50 მგ	25 მლ	25 მლ	50 მლ
80 მგ	40 მლ	10 მლ	50 მლ

ხსნარი უნდა გაჩერებულ იქნას შარდის ბუშტის ღრუში 1 ან 2 საათის განმავლობაში. იმისთვის რომ თავიდან აცილებულ იქნას შარდით ზედმეტი განზავება, პაციენტი უნდა გაფრთხილებულ იქნას იმის შესახებ, რომ არ უნდა მიიღოს სითხე ინსტილაციამდე 12 საათით ადრე. ინსტილაციის დროს პაციენტმა პერიოდულად უნდა შეცვალოს სხეულის მდებარეობა (გადაბრუნდეს): მან უნდა მიიღოს ინსტრუქცია, რომ უნდა მოშარდოს ინსტილაციის შემდეგ საჭირო დროის პერიოდის შემდეგ.

4.3 უკუჩვენებები

- ჰიპერმგრძნობელობა ეპირუბიცინის ჰიდროქლორიდის ან ნებისმიერი დამხმარე ნივთიერების მიმართ, რომლებიც ჩამოთვლილია ნაწილში 6.1, სხვა ანტრაციკლინებისა ან ანტრაცენდიონების მიმართ.

- ლაქტაცია.

პარენტერული გამოყენებისას 

- გამოხატული მიელოსუპრესია მანამდე ჩატარებული ქიმიოთერაპიის და (ან) სხივური თერაპიის შედეგად.

- შეყვანა იმ პაციენტებისთვის, რომლებმაც მანამდე მიიღეს ეპირუბიცინის და (ან) სხვა ანტრაციკლინების (დოქსორუბიცინის ან დაუნორიბიცინის) და ანტრაცენდიონების მაქსიმალურ ჯამურ დოზებს (იხ. ნაწილი 4.4).

- მწვავე სისტემური ინფექციები.

- პირის ღრუს და (ან) კუჭ-ნაწლავის ტრაქტის სხვა ორგანოების ლორწოვანი გარსების გამოხატული ანთება.

- ღვიძლის ფუნქციის მძიმე დარღვევა.

- კარდიოლოგიური დაავადებები, რომლებსაც ან ამჟამად, ან ანამნეზში აქვს ადგილი, მაგალითად პროგრესირებადი გულის უკმარისობა, IV ფუნქციური კლასის გულის უკმარისობა (უკმარისობა მოსვენების მდგომარეობაში), მძიმე არითმიები და გამტარიანობის დარღვევები ჰემოდინამიკის მძიმე დარღვევებით, მიოკარდიუმის მწვავე ანთებითი დაავადებები ან მანამდე გადატანილი მიოკარდიუმის ინფარქტი, რომელმაც გამოიწვია III და IV ფუნქციური კლასის გულის უკმარისობა, კარდიომიოპათია.

- ვაქცინასთან ერთად ყვითელი ცხელების წინააღმდეგ.

 ბუშტის შიგნით შეყვანის დროს

- ეპირუბიცინის შეყვანა არ ხდება ბუშტის შიგნით ინვაზიური სიმსივნეების მკურნალობის მიზნით, რომლებმაც შარდის ბუშტის კედელში ჩაიზარდნენ.

- შარდგამომყოფი გზების ინფექცია.

- შარდის ბუშტის ანთება.

- ნარჩენი შარდის დიდი მოცულობა.

- შეკუმშული შარდის ბუშტი.

- სირთულეები შარდის ბუშტის კათეტერიზაციის დროს.

- ჰემატურია.

4.4 განსაკუთრებული გაფრთხილებები და სიფრთხილის ზომები

ზოგადი ინფორმაცია

ეპირუბიცინი უნდა გამოყენებულ იქნას მხოლოდ იმ ექიმების მიერ, რომლებსაც სიმსივნის საწინააღმდეგო თერაპიის ჩატარების გამოცდილება გააჩნიათ. პრეპარატის შეყვანა უნდა განხორციელდეს ინსტრუქციების შესაბამისად.

ეპირუბიცინის ჰიდროქლორიდით მკურნალობის დაწყებამდე პაციენტებთან უნდა მოიხსნას მწვავე ტოქსიკურობის გამოვლინებები (ისეთები, როგორებიცაა სტომატიტი, ნეიტროპენია, თრომბოციტოპენია, გენერალიზებული ინფექციები), რომლებიც განვითარდა მანამდე ციტოსტატიკების შეყვანის შემდეგ.

ეპირუბიცინის ჰიდროქლორიდით მაღალ დოზებში მკურნალობა (მაგალითად, ≥ 90 მგ/მ2 3–4 კვირაში ერთხელ) იწვევს ისეთ გვერდით მოვლენებს, რომლებიც მთლიანობაში

ანალოგიურია სტანდარტული დოზების დროს დაკვირვებულისა (< 90 მგ/მ2 3-4 კვირაში ერთხელ), თუმცა ნეიტროპენიისა და სტომატიტის/მუკოზიტის სიმძიმე შეიძლება მოიმატოს. ეპირუბიცინის ჰიდროქლორიდის მაღალი დოზებით მკურნალობა ითხოვს განსაკუთრებულ ყურადღებას შესაძლო კლინიკური გართულებების გამო, რომლებიც დაკავშირებულია მძიმე მიელოსუპრესიასთან.

ეპირუბიცინით კონტამინირებული საგნების გასუფთავებისთვის, შეიძლება გამოყენებულ იქნას ნატრიუმის ჰიპოქლორიტის 10% ხსნარი. კანთან ან ლორწოვან გარსებთან კონტაქტის შემთხვევაში დაზიანებული ადგილი საგულდაგულოდ უნდა მობანილ იქნას საპნითა და წყლით.

გულის ფუნქცია

კარდიოტოქსიკურობა წარმოადგენს ანტრაციკლინებით თერაპიის რისკს. მისი გამოვლინებები შეიძლება იყოს ადრეული (მწვავე კარდიოტოქსიკურობა) და ასევე გადავადებული.

 კარდიოტოქსიკურობის ადრეული გამოვლინებები 

ეკგ-ის პარამეტრების არასპეციფიკური ცვლილებები (დოზაზე დამოკიდებულების გარეშე).

ეპირუბიცინის კარდიოტოქსიკურობა ძირითადად ვლინდება სინუსური ტაქიკარდიის და (ან) ელექტროკარდიოგრამაზე (ეკგ) ისეთი ცვლილებების სახით, როგორებიცაა ST სეგმენტის და T კბილის არასპეციფიკური ცვლილებები. ლიტერატურაში არსებობს მითითებები ტაქიარითმიებზე, მათ შორის პარკუჭოვანი ექსტრასისტოლები, პარკუჭოვანი ტაქიკარდია და ბრადიკარდია და ასევე ატრიოვენტრიკულური ბლოკადა და ჰისის კონის ფეხის ბლოკადა. ეს მოვლენები ჩვეულებრივ მოწმობს შემდგომში კარდიოტოქსიკურობის განვითარების შესაძლებლობას და იშვიათად განიხილება, როგორც კლინიკური მნიშვნელობის მქონე და, როგორც წესი, არ წარმოადგენს ეპირუბიცინით მკურნალობის შეწყვეტაზე მითითებას.

კარდიოტოქსიკურობის გადავადებული გამოვლინებები 

დოზაზე დამოკიდებული ორგანული ტოქსიკურობა კარდიომიოპათიის სახით.

ეს რეაქცია ჩვეულებრივ ვითარდება ეპირუბიცინით თერაპიის კურსის ბოლოს ან მკურნალობის შეწყვეტიდან 2-3 თვის შემდეგ.

თუმცა ასევე შეტყობინებულ იქნა ასეთი მოვლენების განვითარების შესახებ უფრო გვიან ვადებშიც (მკურნალობის დასრულებიდან რამოდენიმე თვიდან რამოდენიმე წლამდე). გადავადებულ კარდიომიოპათიას, როგორც წესი, თან ახლავს გულის მარცხენამხრივი უკმარისობა და (ან) გულის შეგუბებითი უკმარისობის კლინიკა, ქოშინის, ფილტვების შეშუპების, გულის დონის ქვემოთ განლაგებული სხეულის ნაწილების შეშუპებების, კარდიომეგალიისა და ჰეპატომეგალიის, ოლიგურიის, ასციტის, პლევრულ სივრცეში ექსუდატისა და გალოპის რიტმის ჩათვლით. სიცოცხლისათვის საშიში გულის შეგუბებითი უკმარისობა წარმოადგენს ანტრაციკლინებით გამოწვეული კარდიომიოპათიის ყველაზე მძიმე ფორმას და წარმოადგენს პრეპარატის ტოქსიკურობას, რომელიც ზღუდავს ჯამურ დოზას.

გულის შეგუბებითი უკმარისობის განვითარების რისკი იზრდება იმ პაციენტებთან, რომლებიც ეპირუბიცინის ჰიდროქლორიდის უფრო მაღალ ჯამურ დოზებს იღებს - 900 მგ/მ2-ზე მეტს. ეს ჯამური დოზა უნდა გადამეტებულ იქნას მხოლოდ განსაკუთრებული სიფრთხილით (იხ. ნაწილი 5.1).გულის ფუნქცია უნდა შეფასებულ იქნას ეპირუბიცინით მკურნალობის ჩატარებამდე და მუდმივად გაკონტროლებულ იქნას მკურნალობის კურსის განმავლობაში იმისთვის, რომ მინიმიზერუბულ იქნას გულის მძიმე უკმარისობის რისკი. რისკი შეიძლება შემცირებულ იქნას მარცხენა პარკუჭის განდევნის ფრაქციის რეგულარული კონტროლის მეშვეობით მკურნალობის კურსისა და ეპირუბიცინის სწრაფი მოხსნის განმავლობაში გულის ფუნქციის დარღვევის პირველი ნიშნებისას.

გულის ფუნქციის (მარცხენა პარკუჭის განდევნის ფრაქციის) დინამიკური შეფასების რაოდენობრივ მეთოდებს წარმოადგენს მულტიგეიტირებული რადიოიზოტოპური ანგიოგრაფია (MUGA) ან ექოკარდიოგრაფია. რეკომენდებულია გულის ფუნქციის საწყისი შეფასება ეკგ-ის, MUGA-ის ან ექოკარდიოგრაფიის მეშვეობით, განსაკუთრებით იმ პაციენტებში, რომლებსაც კარდიოტოქსიკურობის მომატებული რისკი გააჩნიათ. შემდგომ საჭიროა განმეორებითი MUGA ან ექოკარდიოგრაფია მარცხენა პარკუჭის განდევნის ფრაქციის შეფასებისს მიზნით, კერძოდ იმ პაციენტებში, რომლებსაც ანტრაციკლინების მაღალი ჯამური დოზები აქვთ მიღებული. თუმცა მაჩვენებლის შეფასების მეთოდი პაციენტის მთელი დაკვირვების პროცესში არ უნდა იცვლებოდეს.

ანტრაციკლინებით განპირობებული კარდიომიოპათიის ყველაზე ინფორმაციული დიაგნოსტიკის მეთოდს წარმოადგენს ენდომიოკარდიუმის ბიოფსია. თუმცა მოცემული მეთოდი არის ინვაზიური და რუტინული კვლევებისთვის არ არის გამოსადეგი. ეკგ-ის ცვლილებები, როგორც წესი, შეესაბამება ტრანზიტორული (შექცევადი) დაზიანების ნიშნებს. ანტრაციკლინებით ინდუცირებული კარდიომიოპათია ასოცირდება QRS კომპლექსის ვოლტაჟის მყარ დაქვეითებასთან, სისტოლური ინტერვალის ნორმალურ მაჩვენებლებზე მეტად გახანგრძლივებითა და მარცხენა პარკუჭის განდევნის ფრაქციის შემცირებით.

კარდიომიოპათიის რისკის გათვალისწინებით, ეპირუბიცინის ჰიდროქლორიდის ჯამური დოზა 900  მგ/მ2 უნდა გაზრდილ იქნას განსაკუთრებული სიფრთხილით.

ეს განსაკუთრებით ეხება სხეულის ზედაპირის ფართობის 600-700 მგ/მ2-ზე მეტი ეპირუბიცინის ჰიდროქლორიდის ჯამური დოზების შეყვანას ან იმ პაციენტების მკურნალობას, რომლებიც იღებენ სხივურ თერაპიას შუასაყრის მიდამოზე და (ან) პაციენტებს, რომლებიც იღებენ პოტენციურად კარდიოტოქსიკურ სამკურნალო საშუალებებს.

კარდიოტოქსიკურობის რისკ ფაქტორებს წარმოადგენს აშკარა ან ფარული გულსისხლძარღვთა დაავადებები, მანამდე ჩატარებული ან თანმხლები სხივური თერაპია შუასაყრის/პერიკარდიულ მიდამოზე, მანამდე ანტრაციკლინებით ან ანტრაცენდიონებით ჩატარებული მკურნალობა და ისეთი ნივთიერებების, რომლებსაც გულის შეკუმშვის უნარის შემცირება შეუძლია ან კარდიოტოქსიკური საშუალებების (მაგალითად, ტრასტუზუმაბი) შეყვანა (იხ. ნაწილი 4.5). ხანდაზმული პაციენტები უფრო  მაღალი რისკის ქვეშ იმყოფება.

გულის უკმარისობა (კლასი II-IV ნიუ-იორკის გულის ასოციაციის კლასიფიკაციის მიხედვით (NYHA)) აღინიშნებოდა იმ პაციენტებში, რომლებიც ღებულობდნენ ტრასტუზუმაბს როგორც მონოთერაპიის სახით, ისე ანტრაციკლინებთან კომბინაციაში, მათ შორის ეპირუბიცინთან. ეს გულის უკმარისობა შეიძლება იყოს საშუალო ან მძიმე ხარისხის; აღნიშნულია ასევე ლეტალური შემთხვევები. ტრასტუზუმაბი და ისეთი ანტრაციკლინები, როგორიცაა ეპირუბიცინი არ უნდა გამოყენებულ იქნას კომბინაციაში, გარდა იმ გამონაკლისი შემთხვევებისა, როდესაც ისინი გამოიყენება კარგად კონტროლირებადი კლინიკური კვლევის ფარგლებში, რომლის დროსაც ხორციელდება გულის მუშაობის მონიტორინგი. პაციენტებში, რომლებიც წარსულში იღებდნენ ანტრაციკლინებით მკურნალობას, ტრასტუზუმაბით მკურნალობისას არსებობს კარდიოტოქსიკურობის რისკი, თუმცა ეს რისკი უფრო დაბალია, ვიდრე ტრასტუზუმაბისა და ანტრაციკლინების თანმხლები შეყვანისას.

რადგან ტრასტუზუმაბის ნახევარგამოყოფის პერიოდი შეადგენს დაახლოებით 28-38 დღეს, ტრასტუზუმაბი შეიძლება შენარჩუნებულ იქნას სისტემურ სისხლის მიმოქცევაში მკურნალობის დასრულებიდან 27 კვირის განმავლობაშიც. ი მ პაციენტებს, რომლებიც ღებულობენ ისეთ ანტრაციკლინების, როგორიცაა ეპირუბიცინი, ტრასტუზუმაბის გამოყენების შეწყვეტის შემდეგ შეიძლება კარდიოტოქსიკურობის მომატებული რისკი გააჩნდეთ. ექიმებმა შეძლებისდაგვარად თავი უნდა აარიდონ ანტრაციკლინების საფუძველზე თერაპიას არანაკლებ 27 კვირის განმავლობაში ტრასტუზუმაბის გამოყენების შეწყვეტიდან. ისეთი ანტრაციკლინების გამოყენებისას, როგორიცაა ეპირუბიცინი, პაციენტის გულის ფუნქცია გულმოდგინედ უნდა გაკონტროლდეს.

თუ ტრასტუზუმაბით თერაპიის დროს, რომელიც დანიშნულ იქნა ეპირუბიცინით თერაპიის შემდეგ, ვითარდება გულის უკმარისობის სიმპტომები, უნდა ჩატარდეს მისი სტანდარტული მკურნალობა.

პაციენტებში, რომლებიც იღებენ პრეპარატის მაღალ ჯამურ დოზებს და გააჩნიათ რისკის ფაქტორები, გულის ფუნქცია განსაკუთრებით გულმოდგინეთ უნდა გაკონტროლებულ იქნას. თუმცა კარდიოტოქსიკურობა შეიძლება განვითარდეს ეპირუბიცინის უფრო დაბალი ჯამური დოზების შეყვანის შემდეგაც და, ასევე გულისთვის რისკის ფაქტორების არარსებობისას.

სავსებით შესაძლებებლია, რომ ეპირუბიცინისა და სხვა ანტრაციკლინების ან ანტრაცენდიონების ტოქსიკურობას ადიტიური ხასიათი აქვს.

ჰემატოლოგიური ტოქსიკურობა

სხვა ციტოტოქსიკური საშუალებების მსგავსად ეპირუბიცინს შეუძლია ძვლის ტვინის ფუნქციის დათრგუნვა.

სისხლის სურათი (ლეიკოციტური ფორმულის გამოთვლით) უნდა შეფასებულ იქნას როგორც ეპირუბიცინის ყოველ ციკლამდე, ასევე მას შემდეგ. დოზაზე დამოკიდებული შექცევადი ლეიკოპენია და (ან) გრანულოციტოპენია (ნეიტროპენია) წარმოადგენს ეპირუბიცინის ჰემატოლოგიური ტოქსიკურობის გაბატონებულ გამოვლინებას და ამ პრეპარატის ყველაზე გავრცელებულ მწვავე დოზის მალიმიტირებელ ტოქსიკურობას. ლეიკოპენიასა და ნეიტროპენიას, როგორც წესი უფრო მძიმე ხასიათი გააჩნია უფრო მაღალი დოზებით სქემების გამოყენებისას, ამ დროს ლეიკოციტებისა და ნეიტროფილების შემცველობის მინიმალური რაოდენობა უმეტეს შემთხვევაში პრეპარატის შეყვანიდან მე-10 და მე-14 დღეებს შორის იმყოფება. თუმცა, როგორც წესი, ეს მოვლენები წარმავალია და ლეიკოციტების/ნეიტროფილების შემცველობა უბრუნდება ნორმალურ მნიშვნელობებს უმეტეს შემთხვევებში 21-ე დღეს. ასევე შესაძლებელია თრომბოციტოპენიის ან ანემიის განვითარება. მძიმე მიელოსუპრესიის კლინიკური შედეგები მოიცავს სხეულის ტემპერატური მომატებას, ინფექციებს სეპსისს/სეპტიცემიას, სეპტიკურ შოკს, სისხლდენებს, ქსოვილოვან ჰიპოქსიას და სიკვდილს.

მეორადი ლეიკოზი

პაციენტებთან, რომლებიც იღებდნენ ანტრაციკლინებს, მათ შორის ეპირუბიცინს, აღინიშნებოდა მეორადი ლეიკოზი, რომელსაც თან ახლდა ან არ ახლდა ლეიკოზის წინა სტადია. მეორადი ლეიკოზი უფრო ხშირად ხვდება, როდესაც ასეთი პრეპარატები გამოიყენება დნმ-ის დამაზიანებელ სიმსივნის საწინააღმდეგო პრეპარატებთან კომბინაციაში ან სხივურ თერაპიასთან ერთად. ის ასევე შესაძლებელია პაციენტებთან, რომლებიც წარსულში იღებდნენ ინტენსიურ თერაპიას ციტოტოქსიკური სამკურნალო საშუალებებით ან რომლებთანაც ანტრაციკლინების დოზები მატულობდა. ლეიკოზის ამ ტიპს შეიძლება ჰქონდეს ლატენტური პერიოდი 1 წლიდან 3 წლამდე (იხ. ნაწილი 5.1).

არასასურველი მოვლენები კუჭ-ნაწლავის ტრაქტის მხრივ

ეპირუბიცინს გააჩნია ემეტოგენური მოქმედება. ლორწოვანი გარსების ანთება, სტომატიტი ჩვეულებრივ ჩნდება ადრეულ ვადებში პრეპარატის შეყვანის შემდეგ და მძიმე შემთხვევებში შეიძლება პროგრესირებულ იქნას რამოდენიმე დღის განმავლობაში ლორწოვან გარსებზე წყლულების გაჩენით. პაციენტების უმრავლესობას ეს არასასურველი მოვლენები მოეხსნება თერაპიის მესამე კვირისთვის.

ღვიძლის ფუნქცია

ეპირუბიცინი ძირითადად გამოიყოფა ჰეპატობილიარული სისტემის მეშვეობით. მკურნალობის კურსამდე და მის დროს და ღვიძლის უკმარისობის გამორიცხვის მიზნით საჭიროა ღვიძლის ფუნქციის (ასტ-ს აქტივობის, საერთო ბილირუბინის საერთო კონცენტრაციის) კონტროლი. ღვიძლის ფუნქციური სინჯების (ასტ, ბილირუბინის) მომატებული მნიშვნელობების მქონე პაციენტებს შეიძლება ჰქონდეთ პრეპარატის დაქვეითებული კლირენსი, რომელმაც შეიძლება გამოიწვიოს ეპირუბიცინის ტოქსიკურობის მომატება. ასეთი პაციენტებისთვის რეკომენდებულია პრეპარატის უფრო დაბალი დოზები (იხ. ნაწილები 4.2 და 5.2). მძიმე თირკმლის უკმარისობის მქონე პაციენტებმა ეპირუბიცინი არ უნდა მიიღონ (იხ. ნაწილი 4.3).

თირკმლების ფუნქცია

თირკმლების დაქვეითებული ფუნქციის მქონე პაციენტებში  საჭიროა  შრატში კრეატინინის კონცენტრაციის კონტროლი თერაპიამდე და მის დროს. შრატში კრეატინინის მომატებული კონცენტრაციის (> 5 მგ/დლ) მქონე პაციენტებს უნდა შეუმცირდეთ პრეპარატის დოზა (იხ. ნაწილი 4.2).

რეაქციები შეყვანის ადგილას

მცირე სისხლძარღვში ინექციის შედეგად ან იგივე ვენაში გამეორებითი ინექციების დროს შეიძლება განვითარდეს ფლებოსკლეროზი. მკურნალობის რეკომენდებული მეთოდების მიხედვით, შესაძლებელია ინექციის ადგილას ფლებიტის/თრომბოფლებიტის რისკის მინიმუმამდე შემცირება (იხ. ნაწილი 4.2).

ექსტრავაზაცია

ეპირუბიცინი უნდა შეყვანილ იქნას მკაცრად ინტრავაზალურად; პარავენოზური შეყვანა იწვევს ქსოვილების ადგილობრივ ნეკროზსა და თრომბოფლებიტს. ეპირუბიცინის ექსტრავაზაციამ   ინტრავენური   შეყვანის   დროს   შეიძლება   გამოიწვიოს   ლოკალური ტკივილი, ქსოვილების სერიოზული დაზიანებები (ბუშტუკების წარმოქმნა, მძიმე ჰიპოდერმიტი) და ნეკროზი.

ექსტრავაზაციის ნიშნების გაჩენისას ეპირუბიცინის ინტრავენური შეყვანის დროს პრეპარატის ინფუზია დაუყონებლივ უნდა შეჩერებულ იქნას.

ანტრაციკლინების ექსტრავაზაციის არასასურველი მოვლენები შეიძლება თავიდან აცილებულ იქნას ან მათი გაჩენის რისკი შემცირებულ იქნას სპეციფიკური თერაპიის გამოყენების გზით, მაგალითად დექსრაზოქსანით (იხ. შესაბამისი გამოყენების ინსტრუქციები).

ნემსი, რომლის მეშვეობითაც მოხდა პრეპარატის შეყვანა თავდაპირველად უნდა დატოვებულ იქნას ადგილზე და შემდგომ მოცილებულ იქნას ხანმოკლე ასპირაციის შემდეგ. ამის შემდეგ ტკივილის შემსუბუქების მიზნით ექსტრავაზაციის ადგილი შეიძლება შეციებულ იქნას და შენარჩუნებულ იქნას შეციებულ მდგომარეობაში გიალურონის მჟავის და დიმეთილსულფოქსიდის მეშვეობით. კიდური აწეულ მდგომარეობაში უნდა იმყოფებოდეს. შემდგომში საჭიროა პაციენტზე გულმოდგინე დაკვირვება, ვინაიდან შესაძლებელია ქსოვილების ნეკროზის განვითარება ექსტრავაზაციიდან რამოდენიმე კვირის შემდეგ. ქსოვილების ნეკროზის განვითარების შემთხვევაში საჭიროა პლასტიკური ქირურგის კონსულტაცია ნეკროტიზირებული ქსოვილების მოცილების საჭიროებასთან დაკავშირებით.

სხვა რეაქციები

არსებობს ერთეული შეტყობინებები თრომბოფლებიტის და თრომბოემბოლიების, მათ შორის ფილტვის არტერიის თრომბოემბოლიის განვითარების შესახებ (ზოგიერთ შემთხვევაში ლეტალური გამოსავლით) ეპირუბიცინის გამოყენების შემდეგ.

სიმსივნის ლიზის სინდრომი

პურინების გამოკვეთილი კატაბოლიზმის გამო, რომელსაც თან ახლავს სამკურნალწამლო თერაპიით ინდუცირებული სიმსივნის უჯრედების ლიზისი (სიმსივნის ლიზისის სინდრომი), ეპირუბიცინმა შეიძლება გამოიწვიოს ჰიპერურიკემია. ამიტომ მკურნალობის დაწყების შემდეგ საჭიროა სისხლში შარდმჟავას, კალიუმის, კალციუმის ფოსფატისა და კრეატინინის კონცენტრაციების კონტროლი. სითხის დანაკარგის აღდგენას, შარდის გატუტიანებას და ალოპურინოლით პროფილაქტიკურ თერაპიას ჰიპერურიკემიის თავიდან აცილების მიზნით შეუძლია სიმსივნის ლიზისის სინდრომის პოტენციური გართულებების თავიდან აცილება.

იმუნოდეპრესია და ინფექციებისადმი მიდრეკილების მომატება

ცოცხალი ვაქცინების ან შესუსტებული ცოცხალი ვაქცინების შეყვანამ იმუნოდეფიციტით დაავადებულთათვის, რომელიც განვითარდა ქიმიოთერაპიული საშუალებებით, ეპირუბიცინის ჩათვლით, მკურნალობის ფონზე, შეიძლება გამოიწვიოს სერიოზული ან სასიკვდილო ინფექცია (იხ. ნაწილი 4.5). პაციენტებმა, რომლებიც ღებულობენ ეპირუბიცინს, თავი უნდა აარიდონ ცოცხალი ვაქცინებით იმუნიზაციების ჩატარებას. მოკლული ან ინაქტივირებული ვაქცინები შეიძლება გამოყენებულ იქნას, თუმცა მათზე რეაქცია შესაძლოა დაქვეითებული იყოს.

რეპროდუქციული სისტემა

ეპირუბიცინი შეიძლება გენოტოქსიკური იყოს. კაცებმა და ქალებმა უნდა გამოიყენონ კონტრაცეფციის ეფექტური მეთოდები. პაციენტებს, რომლებიც თერაპიის დასრულების შემდეგ მოისურვებენ ბავშვების ყოლას, უნდა მიეცეთ დაბეჯითებითი რეკომენდაცია გენეტიკური კონსულტაციის გავლის თაობაზე (იხ. ნაწილი 4.6).

იმ მამაკაცების მდედრობითი სქესის სქესობრივმა პარტნიორებმა,  რომლებიც ეპირუბიცინს ღებულობენ, ორსულობის დადგომას თავი უნდა აარიდონ მოცემული პრეპარატით მკურნალობის მთელი ხანგრძლივობის და მისი დასრულებიდან 6 თვემდე ხნის განმავლობაში. იმ მამაკაცებისთვის, რომლებიც ეპირუბიცინს ღებულობენ, მკურნალობის დაწყებამდე რეკომენდირებულია კონსულტაციის მიღება სათესლე სითხის კონსერვაციის საკითხთან დაკავშირებით მკურნალობის პროცესში უნაყოფობის განვითარების შესაძლებლობის გამო.

დამატებითი გაფრთხილებები და სიფრთხილის ზომები შეყვანის სხვა გზებთან მიმართებაში

ბუშტის შიგნით შეყვანა

ეპირუბიცინის შეყვანამ შეიძლება ქიმიური ცისტიტის სიმპტომები გამოიწვიოს (ისეთები, როგორებიცაა დიზურია, პოლიურია, ნიქტურია, სტრანგურია, ჰემატურია, დისკომფორტი შარდის ბუშტის არეში, შარდის ბუშტის კედლის ნეკროზი) და შარდის ბუშტის სტრიქტურა. განსაკუთრებულ ყურადღება არის საჭირო კათეტერიზაციის დროს სიძნელეების არსებობისას (მაგალითად, შარდის ბუშტის სიმსივნით ურეთრის ობსტრუქციები).

არტერიის შიგნით შეყვანა

არტერიის შიგნით ეპირუბიცინის შეყვანამ (ტრანსკათეტერული არტერიული ემბოლიზაცია პირველადი ღვიძლ-უჯრედოვანი კიბოს ან ღვიძლში მეტასტაზების ლოკალიზებული ან რეგიონალური თერაპიისთვის) შეიძლება გამოიწვიოს (სისტემური ტოქსიკურობის დამატებით, რომელიც ხარისხობრივად ანალოგიურია იმისა, რომელიც ფიქსირდება ეპირუბიცინის ინტრავენური შეყვანის შემდეგ) ლოკალიზებული ან რეგიონალური არასასურველი მოვლენები, რომელიც მოიცავს კუჭის/თორმეტგოჯა ნაწლავის წყლულს (სავარაუდოდ პრეპარატის რეფლუქსის გამო კუჭის არტერიაში) და ნაღვლოვანი სადინრების შევიწროვებას სამკურნალწამლო მასკლეროზებელი ქოლანგიტის შედეგად.

შეყვანის ამ გზის გამოყენებამ შეიძლება გამოიწვიოს ქსოვილების გავრცელებული ნეკროზი, რომლებიც სისხლით ამ სისხლძარღვით მარაგდებოდა.

დამხმარე ნივთიერებები

მოცემული სამკურნალო საშუალება შეიცავს 0,154 მმოლ (3,54 მგ) ნატრიუმს/მლ. ეს უნდა გათვალისწინებულ იქნას იმ პაციენტების მკურნალობის დროს, რომლებიც იცავენ ნატრიუმის კონტროლირებადი შემცველობის მქონე დიეტას.

ეპირუბიცინმა შეიძლება შარდს წითელი შეფერილობა მისცეს შეყვანიდან ერთი ან ორი დღის განმავლობაში.

4.5 ურთიერთქმედება სხვა სამკურნალო პრეპარატებთან და ურთიერთქმედების სხვა ფორმები

ეპირუბიცინი შეიძლება გამოყენებულ იქნას სხვა სიმსივნის საწინააღმდეგო საშუალებებთან ერთად, მაგრამ პაციენტები უნდა დაკვირვებულ იქნან ადიტიურ ტოქსიკურობასთან დაკავშირებით განსაკუთრებით ძვლის ტვინის, პერიფერიული სისხლის და კუჭ-ნაწლავის ტრაქტის მხრივ (იხ. ნაწილი 4.4). სხვა პოტენციურად კარდიოტოქსიკურ საშუალებებთან კომბინირებული ქიმიოთერაპიის შემადგენლობაში ეპირუბიცინის გამოყენების დროს და, ასევე სხვა კარდიოლოგიური საშუალებების გამოყენების დროს (მაგალითად, კალციუმის არხების ბლოკატორების) საჭიროა გულის ფუნქციის კონტროლი მთელი მკურნალობის განმავლობაში.

ეპირუბიცინი აქტიურად მეტაბოლიზდება ღვიძლში. ღვიძლის ფუნქციის ცვლილებებმა, რომლებიც გამოწვეულია თანმხლები თერაპიით, შეიძლება ზემოქმედება მოახდინოს ეპირუბიცინის მეტაბოლიზმზე, ფარმაკონინეტიკაზე, თერაპიულ ეფექტიანობაზე და (ან) ტოქსიკურობაზე (იხ. ნაწილი 4.4).

ანტრაციკლინები, ეპირუბიცინის ჩათვლით, არ უნდა დაინიშნოს სხვა კარდიოტოქსიკურ პრეპარატებთან კომბინაციაში, გარდა იმ შემთხვევებისა, როდესაც პაციენტის გულის ფუნქცია არ იმყოფება გულმოდგინე დაკვირვების ქვეშ. პაციენტები, რომლებიც იღებენ ანტრაციკლინებს, სხვა კარდიოტოქსიკური, განსაკუთრებით ნახევარგამოყოფის ხანგრძლივი პერიოდის მქონე ისეთი პრეპარატებით, როგორიცაა ტრასტუზუმაბი, მკურნალობის შეწყვეტის შემდეგ, ასევ შეიძლება აღმოჩდნენ კარდიოტოქსიკურობის განვითარების მაღალი რისკის კატეგორიაში.

ვინაიდან ტრასტუზუმაბის ნახევრად გამოყოფის პერიოდი შეადგენს დაახლოებით 28-38 დღე, ტრასტუზუმაბი შეიძლება შენარჩუნებულ იქნას სისტემური სისხლის მიმოქცევაში მკურნალობის შეწყვეტიდან 27 კვირამდე. პაციენტებს, რომლებიც ღებულობენ ისეთ ანტრაციკლინებს, როგორიცაა ეპირუბინი, ტრასტუზუმაბის გამოყენების შეწყვეტის შემდეგ შეიძლება გააჩნდეთ კარდიოტოქსიკურობის განვითარების მომატებული რისკი. ექიმებმა თავი უნდა აარიდონ ანტრაციკლინების საფუძველზე მკურნალობის დანიშვნას ტრასტუზუმაბის გამოყენების შეწყვეტიდან არანაკლებ 27 კვირის განმავლობაში. ისეთი ანტრაციკლინების გამოყენების დროს, როგორიცაა ეპირუბინი, საჭიროა პაციენტის გულის ფუნქციის გულმოდგინე კონტროლი.

იმ პაციენტებმა, რომლებიც ეპირუბინს ღებულობენ, თავი უნდა აარიდონ ცოცხალი ვაქცინებით იმუნიზაციის ჩატარებას. მკვდარი და ინაქტივირებული ვაქცინების გამოყენება შეიძლება, თუმცა მათზე რეაქცია შესაძლოა დაქვეითებული იყოს.

საჭიროა ჰემოპოეზის გამოხატული დარღვევის შესაძლებლობის გათვალისწინება მიელოსუპრესიული პრეპარატებით (ანუ ციტოსტატიკური საშუალებებით, სულფანილამიდებით, ქლორამფენიკოლით, დიფენილჰიდანტოინით, ამიდოპირინის წარმოებულებითა და ანტირეტროვირუსული საშუალებებით) თერაპიისას (მათ შორის მანამდე ჩატარებული).

ციმეტიდინის, დექსვერაპამილის, დექსრაზოქსანის, დოცეტაქსელის, ინტერფერონის α2b, პაკლიტაქსელისა და ქინინის გამოყენების დროს აღინიშნებოდა ეპირუბიცინთან შემდეგი ურთიერთქმედებები.

• პერორალური ციმეტიდინი ზრდის ეპირუბიცინის (50%-ით) და ეპირუბიცინოლის (41%-ით) AUC.
• დექსვერაპამილს შეუძლია ეპირუბიცინის ფარმაკოკინეტიკის შეცვლა და, შესაძლოა, მისი ეფექტების გაძლიერება, რომლებიც დაკავშირებულია ძვლის ტვინის ფუნქციის დათრგუნვასთან.
• დექსრაზოქსანის წინასწარმა შეყვანამ უფრო მაღალ დოზებში (900 მგ/მ2  და 1200 მგ/მ2) შეიძლება გაზარდოს ეპირუბიცინის სისტემური კლირენსი და შეამციროს AUC. პაციენტებს, რომლებიც იღებენ კომბინირებულ თერაპიას ანტრაციკლინებითა და დექსრაზოქსანით, შეიძლება უფრო ხშირად განუვითარდეს მიელოსუპრესია.
• α2b ინტერფერონის ერთდროულმა შეყვანამ შეიძლება გამოიწვიოს როგორც ნახევარგამოყოფის ტერმინალური პერიოდის, ასევე ეპირუბიცინის მთლიანი კლირენსის დაქვეითება.
• ეპირუბიცინის შეყვანის წინ პაკლიტაქსელის შეყვანამ შესაძლოა  გაზარდოს უცვლელი ეპირუბიცინისა და მისი მეტაბოლიტების მაქსიმალური კონცენტრაცია სისხლის პლაზმაში (თუმცა უკანასკნელი არ არის ტოქსიკური და ფარმაკოლოგიური აქტივობა არ გააჩნია). პაკლიტაქსელის ან დოცეტაქსელის ერთდროულად შეყვანა ეპირუბიცინის ფარმაკოკინეტიკაზე ზეგავლენას არ ახდენდა, თუ ეპირუბიცინის შეყვანა ტაქსანის წინ ხდებოდა. ასეთი კომბინაცია შეიძლება გამოყენებულ იქნას ამ ორი საშუალების შეყვანას შორის ინტერვალის არსებობის შემთხვევაში. ამგვარად, ეპირუბიცნისა და პაკლიტაქსელის ინფუზიები უნდა ჩატარდეს არანაკლებ 24 საათიანი ინტერვალით. ერთ-ერთ კვლევაში ნაჩვენები იყო, რომ დოცეტაქსელს შეუძლია ეპირუბიცინის მეტაბოლიტების კონცენტრაციების გაზრდა  სისხლის პლაზმაში უშუალოდ ეპირუბიცინის შეყვანის შემდეგ მისი შეყვანის დროს.
• ქინინმა შეიძლება დააჩქაროს ეპირუბიცინის თავდაპირველი განაწილება სისხლიდან ქსოვილებში და ზემოქმედება მოახდინოს ეპირუბიცინის ერითროციტებში განაწილებაზე.

ეპირუბიცინი უპირატესად მეტაბოლიზდება ღვიძლში. ღვიძლის ფუნქციის ცვლილებებმა, რომლებიც გამოწვეულია თანმხლები თერაპიით, შეიძლება ზეგავლენა მოახდინოს ეპირუბიცინის მეტაბოლიზმზე, ფარმაკოკინეტიკაზე, თერაპიულ ეფექტიანობაზე და (ან) ტოქსიკურობაზე.

ეპირუბიცინთან თანმხლები შეყვანისას სამკურნალო საშუალებებმა, რომლებიც იწვევენ შარდმჟავას ექსკრეციის დაყოვნებას (მაგალითად, სულფანილამიდები, ზოგიერთი დიურეზული საშუალებები), შეიძლება გამოიწვიონ ჰიპერურიკემიის გაძლიერება.

4.6 ზეგავლენა ფერტილობაზე, ორსულობისა და ძუძუთი კვების დროს გამოყენება

ორსულობის პერიოდში გამოყენება

რეპროდუქციული ასაკის ქალები უნდა გაფრთხილებულ იქნან მკურნალობის დროს ორსულობის დადგომის თავიდან აცილების აუცილებლობისა და ეფექტური კონტრაცეფციის საშუალებების შესახებ.

ცხოველებზე ჩატარებული კვლევების ექსპერიმენტალური მონაცემები აჩვენებენ, რომ ეპირუბიცინს შეუძლია ნაყოფისთვის ზიანის მიყენება ორსული ქალისთვის შეყვანის დროს (იხ. ნაწილი 5.3). ისევე, როგორც სხვა სიმსივნის საწინააღმდეგო საშუალებების უმრავლესობა, ეპირუბიცინმა აჩვენა თავისი მუტაგენური და კანცეროგენური აქტივობა ცხოველებში.

თუ მოცემული პრეპარატი გამოიყენება ორსულობის დროს ან ორსულობის დადგომის დროს პაციენტი, რომელიც მას ღებულობს, უნდა ინფორმირებულ იქნას ნაყოფისთვის ასეთი თერაპიის პოტენციური რისკის შესახებ.

ორსულობის დროს მოცემული პრეპარატის გამოყენების კვლევები არ ჩატარებულა. ორსულობის დროს ეპირუბიცინი უნდა გამოყენებულ იქნას მხოლოდ იმ შემთხვევაში, როდესაც მისი პოტენციური სარგებელი დედისთვის აჭარბებს ნაყოფისთვის შესაძლო რისკებს.

ქალებმა თავი უნდა აარიდონ ორსულობის დადგომას მკურნალობის პროცესში და მისი დასრულებიდან 6 თვის განმავლობაში.

ლაქტაცია

არ არის ცნობილი, ხდება თუ არა ეპირუბიცინის ექსკრეცია დედის რძეში. რადგან მრავალი პრეპარატი, მათ შორის სხვა ანტრაციკლინები, ექსკრეტირდება დედის რძეში და ასევე რადგან არსებობს ძუძუთა ბავშვებში ეპირუბიცინის მძიმე გვერდითი რეაქციების ალბათობა, საჭიროა ბავშვის ძუძუთი კვების შეწყვეტა მოცემული პრეპარატით მკურნალობის დაწყებამდე.

ფერტილობის დარღვევა 

ეპირუბიცინმა შეიძლება გამოიწვიოს ადამიანის სპერმატოზოიდებში ქრომოსომების დაზიანებები. ქალებმა, რომლებიც წარმოადგენენ იმ მამაკაცების სქესობრივ პარტნიორებს, რომლებიც ეპირუბიცინს ღებულობენ, თავი უნდა აარიდონ ორსულობის დადგომას მოცემული პრეპარატით თერაპიის მთლიანი პერიოდის განმავლობაში. მამაკაცებისთვის, რომლებიც ეპირუბიცინს ღებულობენ, რეკომენდებულია სათესლე სითხის კონსერვირების საკითხზე კონსულტაციის გავლა მკურნალობის დაწყებამდე ამ პროცესში უნაყოფობის განვითარების შესაძლებლობის გამო.

ეპირუბიცინმა შეიძლება გამოიწვიოს ამენორეა ან მენოპაუზის დროზე ადრე დადგომა პრემენოპაუზაში მყოფ ქალებში.

4.7 ზეგავლენა სატრანსპორტო საშუალებების მართვისა და მექანიზმებთან მუშაობის უნარზე

კვლევები სატრანსპორტო საშუალებების მართვისა და მექანიზმებთან მუშაობის უნარზე ზეგავლენის შესახებ არ ჩატარებულა.

ეპირუბიცინმა შეიძლება გამოიწვიოს გულისრევისა და ღებინების შეტევები და ამასთან დაკავშირებით შეზღუდოს სატრანსპორტო საშუალებების მართვისა და მექანიზმებთან მუშაობის უნარი.

4.8 გვერდითი მოქმედება

ქვემოთ ჩამოთვლილია არასასურველი ეფექტები, რომლებიც აღინიშნებოდა ეპირუბიცინის გამოყენების დროს; გამოიყენებოდა მათი სიხშირის შემდეგი კატეგორიები: ძალიან ხშირი (≥1 - 10-დან); ხშირი (≥1 - 100-დან, მაგრამ <1 - 10-დან); არახშირი (≥1 - 1 000- დან, მაგრამ <1 - 100-დან); იშვიათი (≥1 - 10 000-დან, მაგრამ <1 000-დან); ძალიან იშვიათი (<1 - 10 000-დან); უცნობია (შეუძლებელია შეფასება არსებული მონაცემების საფუძველზე).

გვერდითი ეფექტების განვითარება მოსალოდნელია 10%-ზე მეტ პაციენტში. ყველაზე გავრცელებულია მიელოსუპრესია, კუჭ-ნაწლავის გვერდითი ეფექტები, ანორექსია, ალოპეცია და ინფექცია.

დარღვევები გულის მხრივ	იშვიათი	გულის ქრონიკული უკმარისობა (ქოშინი, შეშუპება, ღვიძლის გადიდება, ასციტი, ფილტვების შეშუპება, ექსუდატი პლევრულ სივრცეში, გალოპის რიტმი), კარდიოტოქსიკურობა (ცვლილებები ეკგ-ზე, არითმიები, კარდიომიოპათიები), პარკუჭოვანი ტაქიკარდია, ბრადიკარდია, ავ- ბლოკადა, ჰისის კონის ფეხის ბლოკადა (იხ. ნაწილი 4.4)
დარღვევები სისხლძარღვოვანი სისტემის მხრივ	ხშირი	ალები
	არახშირი	ფლებიტი, თრომბოფლებიტი
	უცნობია	შოკი, თრომბოემბოლია, მათ შორის ფილტვის არტერიის ემბოლია (ცალკეულ შემთხვევებში ლეტალური გამოსავლით)
დარღვევები საჭმლის მომნელებელი სისტემის მხრივ	ხშირი	ლორწოვანი გარსის ანთება (შეიძლება ადგილი ჰქონდეს თერაპიის დაწყებიდან 5-10 დღის შემდეგ), ეზოფაგიტი, სტომატიტი, გულისრევა, ღებინება, დიარეა (შეიძლება გამოიწვიოს გაუწყლოება), მუცლის ტკივილი
	უცნობია	ეროზიები, წყლულები, ტკივილი და წვის შეგრძნება, სისხლდენები, პირის ღრუს ლორწოვანი გარსის ჰიპერპიგმენტაცია
დარღვევები კანისა და კანქვეშა ცხიმოვანი უჯრედისის მხრივ	ძალიან ხშირი	ალოპეცია (60-90% შემთხვევაში; მამაკაცებში მას თან ახლავს წვერის ზრდის დასუსტება). ალოპეცია დოზაზეა დამოკიდებულია და უმეტეს შემთხვევაში შექცევადია.
	იშვიათი	ჭინჭრის ციება
	უცნობია	ადგილობრივი ტოქსიკურობა, გამონაყარი, ქავილი, ერითემა, ჰიპერემია, კანისა და ფრჩხილების ცვლილებები (ჰიპერპიგმენტაცია), სინათლისადმი მგრძნობელობა, მანამდე დასხივებული კანის მომატებული მგრძნობელობა (ადგილობრივი სხივური რეაქციების რეციდივი მანამდე დასხივებულ არეში)
დარღვევები შარდგამომყოფი გზების მხრივ	ძალიან ხშირი	შარდის წითელი ფერი შეყვანიდან 1-2 დღის განმავლობაში

 

დარღვევები რეპროდუქციული სისტემისა და სარძევე ჯირკვლების მხრივ	იშვიათი	ამენორეა, აზოოსპერმია
	უცნობია	პრემენოპაუზაში მყოფ ქალებში მენოპაუზის ნაადრევი დადგომა
ზოგადი დარღვევები და	ხშირი	ერითემა ინფუზიის ადგილას
დარღვევები შეყვანის
	იშვიათი	შეუძლოდ ყოფნა, სისუსტე, სხეულის
ადგილას
		ტემპერატურის მომატება (საგრძნობამდე),
		შეციება
	უცნობია	ფლებოსკლეროზი, ლოკალური ტკივილი,
		მძიმე ჰიპოდერმიტი, ქსოვილების ნეკროზი
		ვენების მახლობლად შემთხვევითი
		პარავენოზური ინექციის შემდეგ
ლაბორატორიული და ინსტრუმენტალური მონაცემები	იშვიათი	ტრანსამინაზების დონეების ცვლილებები
	უცნობია	მარცხენა პარკუჭის განდევნის ფრაქციის უსიმპტომო დაქვეითება
ტრავმები, მოწამლვები და	ხშირი	ბუშტის შიგნით შეყვანის შემდეგ
პროცედურული		აღინიშნებოდა ქიმიური, ზოგჯერ
გართულებები		ჰემორაგიული ცისტიტი (იხ. ნაწილი 4.4)

ბუშტის შიგნით შეყვანის შემდეგ

რადგან ბუშტის შიგნით ინსტილაციის შემდეგ რეაბსორბირებას განიცდის მოქმედი ნივთიერების მხოლოდ მცირე ნაწილი, პრეპარატზე მძიმე გვერდითი რეაქციები და, ასევე სისტემური ალერგიული რეაქციები ამ შემთხვევაში იშვიათია.

გავრცელებულია ისეთი ადგილობრივი რეაქციები, როგარებიცაა წვის შეგრძნება და ხშირი მოშარდვა (პოლაკიურია). ზოგჯერ აღინიშნებოდა ბაქტერიული ან ქიმიური ცისტიტი (იხ. ნაწილი 4.4). ეს გვერდითი რეაქციები, როგორც წესი, შექცევადი იყო.

 

4.9 ჭარბი დოზირება

მწვავე ჭარბი დოზირება იწვევს მძიმე მიელოსუპრესიას 10-14 დღის განმავლობაში (ძირითადად ლეიკოპენიისა და თრომბოციტოპენიის სახით), ტოქსიკურ გამოვლინებებს კუჭ-ნაწლავის ტრაქტის მხრივ (ძირითადად ლორწოვანი გარსის ანთებას) და გულსისხლძარღვთა გართულებებს (24 საათის მანძილზე). გულის ლატენტური უკმარისობა ანტრაციკლინების გამოყენების დროს აღინიშნებოდა მკურნალობის დასრულებიდან რამოდენიმე თვის (6 თვემდე) ან თუნდაც რამოდენიმე წლის გასვლის შემდეგ (იხ. ნაწილი 4.4). პაციენტები უნდა იმყოფებოდნენ გულმოდგინე კონტროლის ქვეშ. გულის უკმარისობის ნიშნების გაჩენისას პაციენტებმა უნდა მიიღონ მკურნალობა სტანდარტული რეკომენდაციების  მიხედვით.

თერაპია

სიმპტომატიური. სერიოზული მიელოსუპრესიის შემთხვევაში შეიძლება საჭირო გახდეს ისეთი ზოგადი მხარდამჭერი ზომები, როგორებიცაა ჰემოტრანსფუზიები, ანტიბიოტიკების დანიშვნა და პაციენტის გადაყვანა სტერილურ პალატაში. ეპირუბიცინის გამოყვანა შეუძლებელია ჰემოდიალიზის საშუალებით.

5. ფარმაკოლოგიური თვისებები

5.1 ფარმაკოდინამიკური თვისებები

ფარმაკოთერაპიული ჯგუფი: ანტრაციკლინები და მონათესავე ნივთიერებები.

ათქ კოდი: L01D B03.

ეპირუბიცინი წარმოადგენს ციტოტოქსიკურ ანტიბიოტიკს ანტრაციკლინების ჯგუფიდან. ეპირუბიცინის მოქმედების მექანიზმი დაკავშირებულია მის დნმ-თან შეკავშირების უნართან. უჯრედების კულტურების გამოყენებით ჩატარებულ ექსპერიმენტებში აღინიშნებოდა პრეპარატის სწრაფი შეღწევა უჯრედებში, მისი ლოკალიზაცია ბირთვში და ასევე ნუკლეინის მჟავების სინთეზისა და მიტოზის ინჰიბირება. ეპირუბიცინმა მოახდინა აქტივობის დემონსტრირება ექსპირიმენტული სიმსივნეების ფართო  სპექტრის,  მათ შორის L1210 და P388, სარკომა SA180 (სოლიდური და ასციტური ფორმები), მელანომა B16, სარძევე ჯირკვლის კიბოს, ფილტვის Lewis კიბოს და კოლინჯის 38 კიბოს მიმართ. მან ასევე გამოავლინა აქტივობა ადამიანის იმ სიმსივნეების მიმართ, რომლებიც გადანერგილი იყო შიშველ უთიმუსო თაგვებში (მელანომის, სარძევე ჯირკვლის, ფილტვის, პროსტატისა და საკვერცხის კიბოს მიმართ).

5.2 ფარმოკოკინეტიკური თვისებები

ეპირუბიცინი ხასიათდება წრფივი ფარმაკოკინეტიკით 60-150 მგ/მ2  დოზების დიაპაზონში. ინფუზიის ხანგრძლივობა და თერაპიის რეჟიმი არ ახდენს ზეგავლენას პრეპარატის პლაზმურ კლირენსზე.

თირკმლისა და ღვიძლის ნორმალური ფუნქციის მქონე პაციენტებში სისხლის პლაზმაში ეპირუბიცინის კონცენტრაცია 60-150 მგ/მ2 დოზით მისი ინტრავენური შეყვანის შემდეგ ქვეითდება სამი ფაზით ძალიან სწრაფი პირველი ფაზითა და ნელი ტერმინალური ფაზით; პრეპარატის ნახევარგამოყოფის საშუალო პერიოდი შეადგენს დაახლოებით 40 საათს. ამ დოზებში აღინიშნებოდა კლირენსის მნიშვნელობებისა და პრეპარატის მეტაბოლიზმის პარამეტრების ცვლილების წრფიული ხასიათი. ვირთაგვებზე ჩატარებულ განაწილების კვლევებში ნაჩვენები იყო, რომ ეპირუბიცინი არ აღწევს ჰემატოენცეფალური ბარიერის გავლით.

ეპირუბიცინის ძირითად მეტაბოლიტებს წარმოადგენს ეპირუბიცინოლი (13-ОН- ეპირუბიცინი) და ეპირუბიცინისა და ეპირუბიცინოლის გლუკურონიდები. ეპირუბიცინის დაყოფა ასხვავებს მას დექსორუბიცინისგან 4'-O-გლუკურონიდაციის მიხედვით, რამაც შეიძლება ახსნას ეპირუბიცინის შედარებით სწრაფი გამოყოფა და მისი ნაკლები ტოქსიკურობა. ძირითადი მეტაბოლიტის (ეპირუბიცინოლის) პლაზმური კონცენტრაციები მდგრადად უფრო დაბალი იყო და იცვლებოდა პრაქტიკულად პარალელურად უცვლელი პრეპარატის მაჩვენებლებთან.ეპირუბიცინი აქტიურად მეტაბოლიზდება ღვიძლში.

ეპირუბიცინის პლაზმური კლირენსის მაღალი მაჩვენებლები (0.9 ლ/წთ) და მისი ნელი ელიმინაცია ასახავს პრეპარატის განაწილების მაღალ მოცულობას. ღვიძლის ფუნქციის დარღვევის მქონე პაციენტებში პლაზმური კლირენსი ქვეითდება. შარდთან ექსკრეციაზე მოდის 48 საათის განმავლობაში შეყვანილი დოზის 9-10%.

ბუშტის შიგნით ეპირუბიცინის გამოყენების შემთხვევაში შარდის ბუშტის ზედაპირული კიბოს დროს, სიმსივნური ქსოვილი შთანთქავს 2-10 ჯერ მეტ ეპირუბიცინს, ვიდრე ჯანმრთელი ქსოვილი.

5.3 უსაფრთხოების კლინიკამდელი მონაცემები

ეპირუბიცინის მრავალჯერადი შეყვანისას ვირთხებში, კურდღლებსა და ძაღლებში მისი ტოქსიკური ეფექტების სამიზნე ორგანოებს წარმოადგენდა სისხლმბადი და ლიმფური სისტემა, კუჭ-ნაწლავის ტრაქტი, თირკმლები, ღვიძლი და რეპროდუქციული ორგანოები. გარდა ამისა, ეპირუბიცინი კარდიოტოქსიკურია ვირთხებისთვის, კურდღლებისა და ძაღლებისთვის.

ეპირუბიცინი, ასევე როგორც სხვა ანტრაციკლინები გენოტოქსიკურია, ემბრიოტოქსიკურია და კანცეროგენულია ვირთხებისთვის.

თანდაყოლილი განვითარების მანკები არ აღინიშნებოდა ვირთხებში ან კურდღლებში, მაგრამ, სხვა ანტრაციკლინებისა და ციტოტოქსიკური პრეპარატებისავით, ეპირუბიცინი უნდა მიჩნეულ იქნას პოტენციურად ტერატოგენულ პრეპარატად.

ადგილობრივი ამტანიანობის კვლევამ ვირთხებში და თაგვებში აჩვენა, რომ ექსტრავაზაცია იწვევს ქსოვილების ნეკროზს.

ტოქსიკურობის კვლევებში ეპირუბიცინს გააჩნდა უფრო მაღალი თერაპიული ინდექსი და უფრო დაბალი სისტემური და კარდიოტოქსიკურობა, ვიდრე დოქსორუბიცინს.

6. ფარმაცევტული მონაცემები
   
   

6.1 დამხმარე ნივთიერებების ჩამონათვალი ნატრიუმის ქლორიდი

მარილმჟავას ხსნარი (განზავებული)

საინექციო წყალი

6.2 შეუთავსებლობა

ქიმიური შეუთავსებლობის გამო ეპირუბიცინი ებევე არ უნდა შერეულ იქნას ჰეპარინთან. ეპირუბიცინის შეყვანისას სხვა ციტოსტატიკურ საშუალებებთან ერთად, პრეპარატები უშუალოდ არ უნდა შერეულ იქნას ერთმანეთში. უფრო მეტიც, ეპირუბიცინი არ უნდა შედიოდეს კონტაქტში ტუტე ხსნარებთან (ჰიდროლიზის შესაძლებლობის გამო).

6.3 ვარგისიანობის ვადა

2 წელი. არ შეიძლება პრეპარატის გამოყენება შეფუთვაზე მითითებული ვარგისიანობის ვადის გასვლის შემდეგ.

სტაბილურობა განზავების შემდეგ

ხსნარების ქიმიური და ფიზიკური სტაბილურობა, რომლებიც განზავებულია 5%-იანი გლუკოზით და 0,9%-იანი ნატრიუმის ქლორიდით 0,1 მგ/მლ და 1,0 მგ/მლ კონცენტრაციამდე, შეადგენს 28 დღეს მაცივარში შენახვისას სინათლისაგან დაცვით. ხსნარები აჩვენებს საკმარის სტაბილურობას 4 დღის განმავლობაში ოთახის ტემპარატურაზე (20°C – 25°C).

მიკრობიოლოგიური თვალსაზრისით ხსნარი უნდა გამოყენებულ იქნას უშუალოდ აღდგენის ან განზავების შემდეგ, გარდა იმ შემთხვევებისა, როდესაც მითითებული ოპერაციები ხორციელდებოდა კონტროლირებად და ვალიდირებულ ასეპტიკურ პირობებში. წინააღმდეგ შემთხვევაში პასუხისმგებლობა პრეპარატის შენახვის პირობებისა და ვადების დაცვაზე ეკისრება მომხმარებელს; ნებისმიერ შემთხვევაში შენახვის პერიოდი არ უნდა აღემატებოდეს 24 საათს ოთახის ტემპერატურაზე.

ფლაკონიდან ხსნარი უნდა აღებულ იქნას მხოლოდ უშუალოდ გამოყენებამდე.

ბუშტის შიგნით შეყვანისთვის რეკომენდირებულია ხსნარი კონცენტრაციით 30-80 მგ ეპირუბიცინი 50 მლ ფიზიოლოგიურ ხსნარზე (იხ. ნაწილი 4.2).

6.4 სიფრთხილის სპეციალური ზომები შენახვის დროს შეინახეთ ბავშვებისათვის მიუწვდომელ ადგილას.

შეინახეთ მაცივარში (2°C – 8°C).

მხოლოდ ერთჯერადი გამოყენებისთვის.

პრეპარატის გამოუყენებელი ნარჩენი უტილიზაციას ექვემდებარება. გამოიყენეთ მხოლოდ გამჭვირვალე ხსნარები.

შეყვანამდე საიჭიროა ხსნარის ტემპერატურა ოთახის ტემპერატურამდე იქნას მიყვანილი.

შენიშვნა: მაცივარში შენახვისას პრეპარატი შეიძლება გადავიდეს გელის მაგვარ მდგომარეობაში. 2-4 (მაქსიმუმ) საათის შემდეგ ოთახის ტემპერატურაზე პრეპარატი გელის მაგვარიდან ოდნავ ბლანტ ან თხევად ხსნარში გარდაიქმნება.

6.5 შეფუთვის სახე და შიგთავსი

გამჭვირვალე უფერო მინის ფლაკონები, რომლებიც დახურულია რეზინის საცობებით და დალუქულია ალუმინის მომჭერი პატარა თავსახურებით.

თითო ფლაკონი მოთავსებულია მუყაოს კოლოფში პრეპარატის სამედიცინო გამოყენების ინსტრუქციასთან ერთად.

შეფუთვების ზომები: 1 ფლაკონი 10 მგ/5 მლ

1 ფლაკონი 50 მგ/25 მლ

1 ფლაკონი 100 მგ/50 მლ

6.6 სიფრთხილის სპეციალური ზომები უტილიზაციისა და სხვა სახის სამუშაოების დროს

ინფუზატი უნდა მომზადდეს გაწვრთნილი პერსონალის მიერ მკაცრად ასეპტიკურ პირობებში.

პერსონალი უნდა იყოს ციტოსტატიკურ საშუალებებთან მუშაობაზე გაწვრთნილი. ორსულმა ქალებმა ამ პრეპარატთან მუშაობას თავი უნდა აარიდონ.

პრეპარატი ტოქსიკურია და მოითხოვს სიფრთხილის სპეციალური ზომების დაცვას გამოყენებისა და უტილიზაციის დროს.

ხსნარის მომზადების დროს საჭიროა ერთჯერადი ხელთათმანების, დამცავი სათვალეების, ხალათისა და ნიღბის გამოყენება ამ სამუშაოსთვის სპეციალურად გამოყოფილ ზონაში, რომელიც სასურველია აღჭურვილია ვენტილაციით.

სამუშაო ზედაპირი უნდა დაფარულ იქნას აბსორბირების უნარის მქონე ქაღალდით, რომელსაც გააჩნია პლასტიკური ფუძე და განკუთვნილია ერთჯერადი გამოყენებისთვის.

პრეპარატის მთელი გამოუყენებელი ნარჩენი ექვემდებარება უტილიზაციას. ყველა საგანი, რომელიც გამოიყენება შეყვანისთვის ან გასუფთავებისთვის, ხელთათმანების ჩათვლით, უნდა უტილიზირებულ იქნას მავნე ნარჩენების სახით, ციტოსტატიკური საშუალებების მიმართ ადგილობრივი ნორმატიული მოთხოვნების შესაბამისად.

გამოიყენეთ სიფრთხილით, მოერიდეთ კანთან კონტაქტს.

კანზე მოხვედრის შემთხვევაში დაზიანებული უბანი გულმოდგინეთ მობანეთ წყლითა და საპნით ან ნატრიუმის ბიკარბონატის ხსნარით. ამ დროს არ გახეხოთ კანი მაგარი ჯაგრისით. ხელთათმანების გახდის შემდეგ საჭიროა ხელების დაბანა.

საჭიროა სიფრთხილის ზომების მიღება იმისთვის, რომ თავიდან იქნას აცილებული სამკურნალო საშუალების თვალებთან შემთხვევითი კონტაქტი. პრეპარატის თვალებში მოხვედრის შემთხვევაში საჭიროა მათი მობანა წყლის დიდი ოდენობით და (ან) 0,9%-იანი ნატრიუმის ქლორიდის ხსნარით და მიმართოთ ექიმს სამედიცინო დახმარებისთვის. ხსნარის დაღვრის ან გაჟონვის შემთხვევაში, არეები ან მასალები, რომლებზეც პრეპარატის ზემოქმედება მოხდა, უნდა დამუშავებულ იქნას განზავებული ნატრიუმის ჰიპოქლორიტით (აქტიური ქლორის 1%) (უმჯობესია მათი დასველების ან დამუშავების გზით) და შემდეგ მობანილ იქნას წყლით.

8. აფთიაქებიდან გაცემის პირობები:
   გამოიყენება სტაციონარის პირობებში. გაიცემა მხოლოდ რეცეპტით