პაკლიტაქსელი-ჰუმანითი / paklitaqseli-humaniti / PACLITAXEL - HUMANITY

სავაჭრო დასახელება
პაკლიტაქსელი-ჰუმანითი
PACLITAXEL - HUMANITY

საერთაშორისო არადაპატენტირებული დასახელება
პაკლიტაქსელი

სამკურნალწამლო ფორმა: 
კონცენტრატი სანფუზიო ხსნარის მოსამზადებლად

შემადგენლობა
კონცენტრანტის ყოველი მლ შეიცავს:
აქტიური ნივთიერება: პაკლიტაქსელს 6.0 მგ.
დამხმარე ნივთიერებები: ეთანოლი, პოლიეთოქსილ 35 აბუსალათინის ზეთი;  ლიმონმჟავას მონოჰიდრატი.

ფარმაკოთერაპიული ჯგუფი
ანტინეოპლაზიური საშუალებები, ტაქსანები

ათქ კოდი L01CD01.

ფარმაკოლოგიური თვისებები:
ფარმაკოკინეტიკა.
პლაზმის ცილებთან შეკავშირება შეადგენს 89-98%-ს. 
სისხლიდან ქსოვილებში ნახევარგანაწილების დრო - 30 წთ-ია. ადვილად აღწევს ორგანიზმის ქსოვილებში, განსაკუთრებით ღვიძლში, ნაღველში, კუჭქვეშა ჯირკვალში, კუჭში, ნაწლავებში, გულში, კუნთებში. განმეორებითი ინფუზიის დროს არ კუმულირდება ორგანიზმში.
გამოიყოფა უცვლელი სახით თირკმელებით და ნაღველით (როგორც უცვლელი სახით, ასევე მეტაბოლიტების სახით).
განაწილება. 3-საათიანი 135მგ/მ2 დოზის ი/ვ შეყვანისას Cmax შეადგენს 2170ნგ/მლ, AUC – 7952 ნგ/სთ/მლ; იმავე დოზის 24 საათის განამვლობაში შეყვანისას კი - 195ნგ/მლ და 6300ნგ/სთ/მლ, შესაბამისად. Cmax და AUC  დოზადამოკიდებულია: 3-საათიანი ინფუზიის დროს დოზის 175მგ/მ2-მდე მომატება იწვევს მოცემული პარამეტრების გაზრდას 68% და 89%-ით; 24 საათიანის დროს - 87% და 26%-ით, შესაბამისად. პლაზმურ ცილებთან კავშირი შეადგენს 88-98%. საშუალო Vd – 198-688 ლ/მ2. სისხლიდან ქსოვილებში ნახევარგანაწილების დრო - 30წთ. ადვილად აღწევს ორგანიზმის ქსოვილებში, განსაკუთრებით ღვიძლში, ნაღველში, კუჭქვეშა ჯირკვალში, კუჭში, ნაწლავებში, გულში, კუნთებში. განმეორებითი ინფუზიის დროს არ კუმულირდება ორგანიზმში.
მეტაბოლიზმი.  მეტაბოლიზდება ღვიძლში, ჰიდროქსილირების გზით, ციტოქრომ P450 CYP2D8 იზოფერმენტების მონაწილეობით (6-ალფა-ჰიდროქსიპაკლიტაქსელის მეტაბოლიტის წარმოქმნით) და CYP3CA4 (მეტაბოლიტების 3-პარა-ჰიდროქსიპაკლიტაქსელის და 6-ალფა, 3-პარაპდიჰიდროქპაკლიტაქსელის წარმოქმნით).
გამოიყოფა უცვლელი სახით თირკმელებით და ნაღველით (როგორც უცვლელი სახით, ასევე მეტაბოლიტების სახით).
T½ და საერთო კლირენსი მერყეობს და დამოკიდებულია დოზაზე.    და ი/ვ შეყვანის ხანგრძლივობაზე: 13.1-52.7 სთ და 12.2-23.8 ლ/სთ/მ2, შესაბამისად.
ი/ვ ინფუზიის შემდეგ (1-24 სთ) თირკმელებით საერთო გამოყოფა შეადგენს დოზის 1.3-12.6% (15-275 მგ/მ2), რაც მიუთითებს ინტენსიურ არათირკმლისმიერ კლირენსზე. საერთო კლირენსი - 11-24 ლ/მ2.

ფარმაკოდინამიკა. 
პაკლიტაქსელი წარმოადგენს მცენარეული წარმოშობის ანტიმიტოგენს, რომელიც მოქმედებს უჯრედის მიკროტუბულარულ აპარატზე. იგი ასტიმულირებს მიკროტუბულების წარმოქმნას ტუბულინის დიმერებისგან და ახდენს მათ სტაბილიზაციას, რის შედეგადაც ხელს უშლის დეპოლიმერიზაციას. შედეგად, ირღვევა მიკროტუბულების ქსელის სტრუქტურა და ფუნქციონირება, რაც აუცილებელია უჯრედის სასიცოცხლო ფუქნციისთვის (მიტოზი). ამას გარდა, პაკლიტაქსელი წარმოქმნის მიკროტუბულების ანომალურ სტრუქტურებს ან „კავშირს“ უჯრედოვანი ციკლის განმავლობაში.

გამოყენების ჩვენებები.
• საკვერცხის კიბო 
- І ხაზის თერაპია ცისპლატინთან კომბინაციაში- დაავადების გავრცელებული ფორმა ან ლაპაროტომიის შემდეგ დარჩენილი სიმსივნის (1სმ-ზე მეტი ზომის) შემთხვევაში;
- ІІ ხაზის თერაპია: საკვერცხის მეტასტაზური კიბო - სტანდარტული მკურნალობის  არაეფექტურობის შემთხვევაში;
• ძუძუს კიბო 
- ადიუვანტური თერაპია- ლიმფური კვანძებში მეტასტაზების დროს სტანდარტული კომბინირებული მკურნალობის შემდეგ;
- І ხაზის თერაპია- მეტასტაზური კიბო და დაავადების პროგრესირებისას ანტრაციკლინებით ჩატარებული ადიუვანტური მკურნალობის შემდეგ;
- ადიუვანტური თერაპია- ანტრაციკლინებით და ციკლოფოსფამიდით მკურნალობის შემდეგ;
- І ხაზის თერაპია- მეტასტაზური ძუძუს კიბო ტრასტუზუმაბით კომბინაციაში HER-2  3+ დონის ექსპრესიის მქონე პაციენტებში და ანტრაციკლინებით მკურნალობის უკუჩვენებების დროს
• ფილტვის არაწვრილუჯრედოვანი კიბო
- І ხაზის თერაპია- ცისპლატინთან კომბინაციაში ან მონოთერაპიაში პაციენტებში, რომლებსაც არ უტარდებათ ქირურგიული ან სხივური მკურნალობა; 
• შიდსით დაავადებულ პაციენტებში კაპოშის სარკომა
- მეორე რიგის თერაპია.

მიღების წესი და დოზირება. 
ჰიპერმგრძნობელობის მწვავე რეაქციების თავიდან ასაცილებლად პაციენტებს უნდა ჩაუტარდეთ პრემედიკაცია გლუკოკორტიკოსტეროიდებით, H1 და H2 ჰისტამინური რეცეპტორების ბლოკატორებით.  სქემა მოიცავს 20მგ დექსამეთაზონს (ან მის ექვივალენტს) შიგნით დაახლოებით 12 და 6 საათით ადრე პაკლიტაქსელის შეყვანამდე, 50მგ დიფენჰიდრამინს (ამ მისი ექვივალენტის) ი/ვ და 300მგ, ციმეტიდინს ან 50მგ ი/ვ რანიტიდინის 30-60 წუთით ადრე პაკლიტაქსელის შეყვანამდე.
პაკლიტაქსელი შეყავთ ი/ვ, წვეთოვნად, 3 ან 24 საათის განმავლობაში დოზით 135-175 მგ/მ2, კურსებს შორის 3-კვირიანი ინტერვალებით. საკვერცხის კიბოს და ფილტვების არაწვრილუჯრედოვანი კიბოს დროს ან დოქსორუბიცინთან ერთად ძუძუს კიბოს დროს, პრეპარატის მიღება ხდება მონოთერაპიის სახით ან ცისპლატინთან კომბინაციაში.
პრეპარატის რეკომენდებული დოზა შიდსით დაავადებულ პაციენტებში კაპოშის სარკომას დროს შეადგენს 100მგ/მ2, 3 -საათიანი ინფუზიის დროს, ყოველ 3 კვირაში.
ყოველ ინდივიდუალურ შემთხვევაში, რეჟიმის და დოზების შერჩევისას, უნდა მოხდეს სპეციალური ლიტერატურის მონაცემებით ხელმძღვანელობა.
პაკლიტაქსელის განმეორებითი შეყვანა არ შეიძლება, ვიდრე პერიფერულ სისხლში ნეიტროფილების რაოდენობა არ შეადგენს 1500/μლ-ს, ხოლო თრომბოციტების - 100000/მკლ-ს. პაციენტებში, როემლთაც პაკლიტაქსელის შეყვანის შემდეგ აღენიშნებოდათ გამოხატული ნეიტროპენია (ნეიტროფილების რაოდენობა 500/μლ-ზე ნაკლები, 7 დღის განმავლობაში ან უფრო ხანგრძლივად) ან პერიფერული ნეიროპათიის მძიმე ფორმა, შემდგომი კურსების დაწყებისას პაკლიტაქსელის დოზა უნდა შემცირდეს 20%-ით.

ხსნარის მომზადების წესი
ხსნარი უნდა მომზადდეს უშუალოდ შეყვანის წინ, 0.9% ნატრიუმის ქლორიდში განზავებით, ან 5% დექსტროზას, ან 5% დექსტროზას და 0,9% ნატრიუმის ქლორიდის საინქციო ხსნარში, ან 5% დექსტროზას და რინგერის ხნსარში  განზავებით, საბოლოო კონცენტრაციამდე 0.3-1.2 მგ/მლ. მომზადებული ხსნარები შესაძლოა იყოს ოპალესცირებული, შემადგენლობაში არსებული სამკურნალწამლო ფორმის ფუძის არსებობის გამო. აღსანიშნავია, რომ ფილტრაციის შემდეგ, ხსნარის ოპალესცენტურობა ნარჩუნდება. ზემოჩამოთვლილის გარდა არ გამოიყენოთ სხვა გამხსნელებთან ერთად. პრეპარატის მომზადება, შენახვა და შეყვანა, უნდა მოხდეს ისეთი აღჭურვილობით, რომელიც არ შეიცავს პვქ-სგან დამზადებულ დეტალებს.

გვერდითი მოვლენები
გვერდითი ეფექტების სიხშირე და გამოხატულება დოზადამოკიდებულია.
სისხლმბადი სისტემის მხრივ: ნეიტროპენია, თრომბოციტოპენია, ანემია. ძვლის ტვინის სისხლმბადი ფუნაქციის  დათრგუნვა, ძირითადად გრანულოციტური შტოს, წარმოადგენდა მთავარ ტოქსიკურ ეფექტებს, რის შედეგადაც საჭირო ხდება პრეაპრატის დოზის შეზღუდვა. ნეიტროფილების დონის მაქსიმალური შემცირება, როგორც წესი შეინიშნება მე-8-11 დღეებში, ნორმალიზაცია დგება პრეპარატის შეყვანიდან 22-ე დღეს.
ალერგიული რეაქციები: პაკლიტაქსელის შეყვანიდან პირველი საათის განმავლობაში, შესაძლებელია ბრონქოსპაზმი, არტერიული წნევის შემცირება, გულმკერდის ტკივილი, სახის სიწითლე, კანზე გამონაყარი, გენერალიზებული ჭინჭრის ციება, ანგიონევროზული შეშუპება. შეინიშნეოდა შემცივნების და წელის ტკივილის ერთეული შემთხვევები.
გულ-სისხლძარღვთა სისტემის მხრივ: არტერიული წნევის შემცირება; იშვიათად - არტერიული წნევის მომატება, ბრადიკარდია, შესაძლოა ტაქიკარდია, AV-ბლოკადა, ეკგ ცვლილებები, სისხლძარღვების თრომბოზი, თრომბოფლებიტი.
სასუნთქი სისტემის მხრივ: ინტერსტიციული პნევმონია, ფილტვების ფიბროზი, ფილტვის არტერიის ემბოლია; სხივურ თერაპიასთან ერთდორული მიღება - სხივური პნევმონიტის განვითარების ალბათობა.
ცნს და პერფიფერული ნერვული სისტემის მხრივ: პარესთეზიები; იშვიათად - grand mal-ის ტიპის კრუნჩხვების შეტევები, მხედველობის დარღვევები, ატაქსია, ენცეფალოპათია, ავტონომიური ნეიროპათია (ნაწლავის პარალიზური გაუვალობის და ორთოსტატიული ჰიპოტენზიის განვითარებით).
ძვალ-კუნთოვანი სისტემის მხრივ: ართრალგია, მიალგია.
საჭმლის მომნელებელი სისტემის მხრივ: გულისრევა, ღებინება, დიარეა, მუკოზიტები, ანორექსია, ყაბზობა, ღვიძლის ტრანსამიაზების აქტივობის, ტუტე ფოსფატაზას და ბილირუბინის დონის მომატება სისხლის შრატში; არსებობს მწვავე ნაწლავური გაუვალობის, ნაწლავის პერფორაციის, ჯორჯლის არტერიის თრომბოზის, იშემიური კოლიტის ერთეული შემთხვევები, აღწერილია ჰეპატონეკროზის და ღვიძლისმიერი ენცეფალოპათიის განვითარების შემთხვევები.
ადგილობრივი რეაქციები: ტკივილი, შეშუპება, ერითემა, კანის ინდურაცია და პიგმენტაცია; ექსტრავაზაციის დროს - კანქვეშა ქსოვილის ანთება და ნეკროზი.
დერმატოლოგიური რეაქციები: ალოპეცია; იშვიათად - პიგმენტაციის დარღვევა ან ფრჩხილის  გაუფერულება.
ზოგადი: ასთენია, გუნება-განწყობის ცვალებადობა.

უკუჩვენებები.
- ნეიტროფილების საწყისი რაოდენობა 1500/μლ-ზე ნაკლები, სოლიდური  სიმსივნეების მქონე პაციენტებში 
- ნეიტროფილების საწყისი (ან მკურნალობის პროცესში დარეგისტრირებული) რაოდენობა 1000/ μლ-ზე ნაკლები, შიდსით დაავადებულ პაციენტებში კაპოშის სარკომას დროს.
- ორსულობა
- ლაქტაცია 
- პრეპარატის მიმართ, ასევე სხვა პრეპარატების მიმართ ჰიპერმგრძნობელობა, რომელთა წამლის ფორმაც მოიცავს პოლიოქსიეთილირებულ აბუსალათინის ზეთს.

ურთიერთქმედება სხვა პრეპარატებთან.
ცისპლატინი ამცირებს პაკლიტაქსელის საერთო კლირენსს 20%-ით (რის შედეგადაც გამოხატული მიელოსუპრესია შეინიშნება მაშინ, როდესაც პაკლიტაქსელის შეყვანა ხდება ცისპლატინის შემდეგ). ციმეტიდინთან, რანიტიდინთან, დექსამეთაზონთან ან დიფენჰიდრამინთან ერთად დანიშვნა არ ახდენს გავლენას პაკლიტაქსელის პლაზმის ცილებთან კავშირზე. მიკროსომური ჟანგვის ინჰიბიტორებთან ერთად გამოყენება (მათ შორის კეტოკონაზოლი, ციმეტიდინი, ვერაპამილი, დიაზეპამი, ქინიდინი, ციკლოსპორინი) თრგუნავს პაკლიტაქსელის მეტაბოლიზმს.

განსაკუთრებული მითითებები:
სიფრთხილით ინიშნება თრომბოციტოპენიის დროს (100000/μლ-ზე ნაკლები), თირკმლის უკმარისობის, მწვავე ინფექციური დაავადებების (მათ შორის  ჩუტყვავილა, ჰერპესი),  გულის მწვავე იშემიური დაავადების, ანამნეზში მიოკარდიუმის ინფარქტის და არითმიის დროს.
პაკლიტაქსელის მიღება უნდა მოხდეს ექიმის მეთვალყურეობის ქვეშ, რომელსაც აქვს სიმსივნის საწინააღმდეგო, ქიმიოთერაპიულ პრეპარატებთან მუშაობის გამოცდილება.
პრეპარატის შეყვანისას ჰიპერმგრძნობელობის მწვავე რეაქციების განვითარების შემთხვევაში,  მკურნალობა უნდა შეწყდეს და დაინიშნოს სიმპტომური თერაპია და პრეპარატის განმეორებითი შეყვანა აღარ უნდა მოხდეს. პოლიოქსიეთილირებულმა აბუსალათინის ზეთმა, რომელიც შედის პაკლიტაქსელის შემადგენლობაში, შესაძლებელია გამოიწვიოს DEGP ექსტრაქცია [დი-(2-ჰექსილ)ფტალატი] პლასტმასის პვქ კონტეინერებიდან, რის გამოც DEGP გამორეცხვის ხარისხი დროთა განმავლობაში იზრდება ხსნარის კონცენტრაციის გაზრდით. ამიტომ, პრეპარატის მომზადების, შენახვის და შეყვანის დროს საჭიროა ისეთი აღჭურვილობის გამოყენება, რომელიც არ შეიცავს პვქ დეტალებს. პაკლიტაქსელის ცისპლატინთან ერთად გამოყენებისას, ჯერ უნდა მოხდეს პაკლიტაქსელის შეყვანა, შემდეგ ცისპლატინის. პაკლიტაქსელთან მუშაობისას, აუცილებელია სიფრთხილის გამოჩენა (როგორც სხვა ციტოტოქსიურ პრეპარატებთან მუშაობისას), ხელთათმანების გამოყენება, არ უნდა მოხდეს კანზე და ლორწოვან გარსზე მოხვედრა. კანზე მოხვედრისას უნდა მოხდეს კანის საპნიანი წყლით მობანვა, თვალში მოხვედრისას - წყლის უხვი რაოდენობით ჩამორეცხვა.

ლაბორატორიული მაჩვენებლების კონტროლი
მკურნალობის დროს აუცილებელია პერიფერული სისხლის, არტერიული წნევის, გულისცემის და სუნთქვის სიხშირის კონტროლი (განსაკუთრებით ინფუზიის პირველი საათის განმავლობაში).
თერაპიის დაწყებამდე და მკურნალობის დროს რეგულარულად უნდა მოხდეს ეკგ-ს კონტროლი.
AV-გამტარობის დარღვევების განვითარების შემთხვევაში, პრეპრატის განმეორებითი შეყვანის დროს, აუცილებელია უწყვეტი კარდიომონიტორინგის ჩატარება.

გამოყენება პედიატრიაში
ბავშვებში პაკლიტაქსელის უსაფრთხოება და ეფექტურობა დადგენილი არ არის.

ორსულობა და ლაქტაცია
პაკლიტაქსელი უკუნაჩვენებია ორსულობის და ლაქტაციის დროს. პაკლიტაქსელით მკურნალობის დროს საჭიროა ლაქტაციის შეწყვეტა. პაკლიტაქსელით მკურნალობის დროს და თერაპიის დასრულებიდან 3 თვის მანძილზე, უნდა მოხდეს კონტრაცეფციის სათანადო მეთოდების გამოყენება.

ზემოქმედება სატრანსპორტო საშუალებების და პოტენციურად საშიში მექანიზმების მართვის უნარზე 
მკურნალობის დროს რეკომენდებულია თავი შეიკავოთ ავტოტრასნპორტის მართვისა და სხვა საქმიანობისგან, რაც მოითხოვს მომატებულ ყურადღებას და ფსიქომოტორული რეაქციების სისწრაფეს.

ჭარბი დოზირება
სიმტპომები: ძვლის ტვინის აპლაზია, პერიფერული ნეიროპათია, მუკოზიტები. მკურნალობა: სიმპტომური. ანტიდოტი უცნობია.

გამოშვების ფორმა და შეფუთვა
30მგ/5მლ კონცენტრატი ი.ვ. საინფუზიო ხსნარის მოსამზადებლად ფლაკონში, 1 ფლაკონი, გამოყენების ინსტრუქციასთან ერთად მოთავსებულია მუყაოს კოლოფში.
100მგ/16,67მლ კონცენტრატი ი.ვ. საინფუზიო ხსნარის მოსამზადებლად ფლაკონში, 1 ფლაკონი, გამოყენების ინსტრუქციასთან ერთად მოთავსებულია მუყაოს კოლოფში.
150მგ/25მლ კონცენტრატი ი.ვ. საინფუზიო ხსნარის მოსამზადებლად ფლაკონში, 1 ფლაკონი, გამოყენების ინსტრუქციასთან ერთად მოთავსებულია მუყაოს კოლოფში.
210მგ/35მლ კონცენტრატი ი.ვ. საინფუზიო ხსნარის მოსამზადებლად ფლაკონში, 1 ფლაკონი, გამოყენების ინსტრუქციასთან ერთად მოთავსებულია მუყაოს კოლოფში.
250მგ/41,67მლ კონცენტრატი ი.ვ. საინფუზიო ხსნარის მოსამზადებლად ფლაკონში, 1 ფლაკონი, გამოყენების ინსტრუქციასთან ერთად მოთავსებულია მუყაოს კოლოფში.

შენახვის პირობები
ინახება არაუმეტეს 25°C ტემპერატურაზე სინათლისაგან დაცულ და ბავშვებისთვის მიუწვდომელ ადგილზე.
მომზადებული ხსნარი სტაბილურია 27 საათის განმავლობაში 25°C ტემპერატურაზე შენახვისას. დაუშვებელია მისი გაციება, რადგან შესაძლებელია წარმოიქმნას ნალექი.

ვარგისობის ვადა
2 წელი.
დაუშვებელია პრეპარატის გამოყენება შეფუთვაზე მითთებული ვარგისობის ვადის გასვლის შემდეგ.

აფთიაქიდან გაცემის პირობები
ფარმაცევტული პროდუქტის ჯგუფი II, გაიცემა ფორმა N3 რეცეპტით