გაზივა / gaziva / Gazyva

1. აღწერილობა

1.1 წამლის თერაპიული/ფარმაკოლოგიური ჯგუფი

ანტინეოპლაზიური  პრეპარატი, მონოკლონური ანტისხეული.

ათქ კლასიფიკაციის კოდი: L01XC15

 

1.2 გამოშვების ფორმა

კონცენტრატი საინფუზიო ხსნარის დასამზადებლად

 

1.3 მიღების გზა

ინტრავენური ინფუზია

 

1.4 სტერილობა/რადიაქტიული მდგომარეობა

სტერილური პროდუქტი

 

1.5 თვისობრივი და რაოდენობრივი შემადგენლობა

აქტიური ინგრედიენტი:  ობინუტუზუმაბი

გაზივა არის გამჭვირვალე, უფეროდან ოდნავ მოყავისფრომდე ფერის მქონე სითხე, რომელიც მოთავსებულია 1000 მგ ერთეული დოზის სახით სტერილურ, კონსერვანტების არშემცველ, არაპიროგენულ 50 მლ-იან შუშის ფლაკონში, რომელიც შეიცავს 40 მლ თხევად კონცენტრატს (25 მგ/მლ).

შემავსებლები: L-ჰისტიდინი/ L-ჰისტიდინის ჰიდროქლორიდი, ტრეჰალოზი, პოლოქსამერი 188, და საინექციო წყალი.

2. კლინიკური  მახასიათებლები

2.1 თერაპიული ჩვენებები

გაზივა ქლორამბუცილთან კომბინაციაში განკუთვნილია მანამდე არანამკურნალევი ქრონიკული ლიმფოციტური ლეიკემიის (ქლლ/CLL) მქონე პაციენტების სამკურნალოდ.

2.2 დოზირება და მიღების წესი

ზოგადი

გაზივას შეცვლა ნებისმიერი სხვა ბიოლოგიური პრეპარატით დაუშვებელია მკურნალი ექიმის თანხმობის გარეშე.

გაზივას შეყვანა უნდა მოხდეს ინტრავენური კათეტერის საშუალებით სამედიცინო დაწესებულებაში, სადაც დაუყოვნებლად  მისაწვდომია სრული სარეანიმაციო აღჭურვილობა, და გამოცდილი ექიმის ახლო მეთვალყურეობის პირობებში.

გაზივას შეყვანა არ უნდა მოხდეს ინტრავენური ნაკადის სახით ან ბოლუსურად. საბაზისო საინფუზიო ხსნარად  გამოყენებული უნდა იქნას ნატრიუმის ქლორიდის 0.9%-იანი, იზოტონური ხსნარი. (იხ. 4.2 გამოყენების, შენახვისა და განადგურების სპეციალური ინსტრუქციები).

სიმსივნის ლიზისის სინდრომის (TLS) პროფილაქტიკა

იმ პაციენტებში, რომლებსაც აქვთ მოცირკულირე ლიმფოციტების დიდი რაოდენობა (> 25 x 109/ლ), სიმსივნის ლიზისის სინდრომის პროფილაქტიკისათვის, მკურნალობის დაწყებამდე 12-24 საათით ადრე რეკომენდებულია ადექვატური ჰიდრატაცია და ურიკოსტატიური პრეპარატების (მაგ. ალოპურინოლის) მიღება.  

 

პრემედიკაცია ინფუზიასთან დაკავშირებული  რეაქციების (IRR) პრევენციისათვის

ცხრილი 1. პრემედიკაცია, რომელიც უნდა ჩატარდეს  ინფუზიასთან დაკავშირებული  რეაქციების პრევენციისათვის.

მკურნალობის ციკლი მკურნალობის დღე	პაციენტები, რომლებიც საჭიროებენ პრემედიკაციას	პრემედიკაცია	შეყვანის წესი
ციკლი 1: დღე 1	ყველა პაციენტი	ინტრავენური კორტიკოსტეროიდი1	დასრულდეს გაზივას ინფუზიის დაწყებამდე 1 საათით ადრე მაინც
		პერორალური ანალგეტიკი/ანტიპირეტიკი2	გაზივას ინფუზიის დაწყებამდე 30 წუთით ადრე მაინც
		ანტიჰისტამინური პრეპარატი3
ციკლი 1: დღე 2	ყველა პაციენტი	ინტრავენური კორტიკოსტეროიდი1	დასრულდეს გაზივას ინფუზიის დაწყებამდე 1 საათით ადრე მაინც
		პერორალური ანალგეტიკი/ანტიპირეტიკი2	გაზივას ინფუზიის დაწყებამდე 30 წუთით ადრე მაინც
		ანტიჰისტამინური პრეპარატი3
ციკლი 1: დღე 8, დღე 15     ციკლი 2-6: დღე 1	პაციენტები მე-3 ხარისხის ინფუზიასთან დაკავშირებული რეაქციით წინა ნფუზიისას ან პაციენტები, რომელთა ლიმფოცირტების რიცხვია >25 x 109/ლ მომდევნო მკურნალობის წინ	ინტრავენური კორტიკოსტეროიდი1	ინფუზიის დაწყებამდე 1 საათით ადრე მაინც
	ყველა პაციენტი	პერორალური ანალგეტიკი/ანტიპირეტიკი2	გაზივას ინფუზიის დაწყებამდე 30 წუთით ადრე მაინც
	პაციენტები 1 ხარისხის ან მეტი ინფუზიასთან დაკავშირებული რეაქციით	ანტიჰისტამინური პრეპარატი3

1100 მგ პრედნიზონი/პრედნიზოლონი ან 20 მგ დექსამეტაზონი ან  80 მგ მეთილპრედნიზოლონი. ჰიდროკორტიზონის გამოყენება არ არის მიზანშეწონილი, რადგან იგი  IRR ხარისხის შემცირებისათვის არაეფექტური აღმოიჩნდა.

2 მაგ. 1000 მგ აცეტამინოფენი/პარაცეტამოლი

3 მაგ. 50 მგ დიფენჰიდრამინი

გაზივას დოზირების წესი ქლორამბუცილთან კომბინაციაში *

გაზივას რეკომენდებული დოზაა 1000 მგ მკურნალობის პირველი 28 დღიანი ციკლის 1-2 დღეს, მე-8 დღეს და მე-15 დღეს. მომდევნო მკურნალობის ციკლების (ციკლები 2-6) 1000 მგ შეყვანილი უნდა იქნას ყოველი ამ ციკლის მხოლოდ პირველ დღეს, როგორც ეს ნაჩვენებია ცხრილში 2. 

ცხრილი 2. გაზივას შესაყვანი დოზა მკურნალობის   6 ციკლის დროს,  რომელთაგან თითოეული ციკლი 28 დღიანია.

მკურნალობის ციკლის დღე		გაზივას დოზა	ინფუზიის სიჩქარე (თუ წინა ინფუზიების დროს არ ყოფილა ინფუზიასთან დაკავშირებული/ჰიპერმგრძნობელობის რეაქციები)†
ციკლი 1	დღე 1	100  მგ	100 მგ შეიყვანეთ 25 მგ/სთ სიჩქარით 4 საათის მანძილზე. არ გაზარდოთ ინფუზიის სიჩქარე.
	დღე 2	900 მგ	900 მგ შეიყვანეთ  50 მგ/სთ.ინფუზიის სიჩქარე შეიძლება გაზარდოთ 50 მგ/სთ-ით ყოველ 30 წუთში, მაქსიმალური სიჩქარე არ უნდა აღემატებოდეს 400 მგ/სთ.
	დღე 8	1000 მგ	ინფუზია შეიძლება დაიწყოს სიჩქარით 100 მგ/სთ და ყოველ 30 წუთში გაიზარდოს 100 მგ/სთ-იანი ინკრემენტით; მაქსიმალური სიჩქარე არ უნდა აღემატებოდეს 400მგ/სთ-ს.
	დღე 15	1000 მგ
ციკლი 2-6	დღე 1	1000 მგ

* ქლორამბუცილის დოზირების შესახებ ინფორმაცია. იხ. 3.1.2 კლინიკური/ეფექტურობის კვლევები [3.1 ფარმაკოდინამიკური თვისებები] -ში.

† ინფუზიასთან  დაკავშირებული რეაქციების აღმოცენების შემთხვევაში, შეცვალეთ ინფუზია ისე, როგორც ეს ნაჩვენებია ცხრილში 3 და ნაწილში  2.4.1 ზოგადი (2.4 გაფრთხილებები და სიფრთხილის ზომები), ინფუზიასთან დაკავშირებული რეაქციები.

ცხრილი 3 ინფუზიის სიჩქარის მოდიფიცირების სახელმძღვანელო ინფუზიასთან დაკავშირებული რეაქციების აღმოცენების შემთხვევაში

(იხ. 2.4.1 ზოგადი [2.4 გაფრთხილებები და სიფრთხილის ზომებ]), ინფუზიასთან დაკავშირებული რეაქციები).

ხარისხი 4  (სიცოცხლისათვის საფრთხის შემცველი)	გააჩერეთ ინფუზია და შეწყვიტეთ მკურნალობა.
ხარისხი 3 (მძიმე)	დროებით შეწყვიტეთ ინფუზია და უმკურნალეთ სიმპტომებს. სიმპტომების ალაგების შემდეგ განაახლეთ ინფუზია სიჩქარით, რომელიც მანამდე არსებული სიჩქარის ნახევარს არ აღემატება (იმ სიჩქარისა, რომელიც აღინიშნებოდა როდესაც გამოვლინდა ინფუზიასთან დაკავშირებული რეაქცია). თუ პაციენტს აღარ აღენიშნება ინფუზიასთან დაკავშირებული რეაქციის არანაირი სიმპტომი, შესაძლოა ინფუზიის სიჩქარის გაზრდა ისეთი ნამატით და ინტერვალებით, როგორც მოცემული სამკურნალო დოზისათვისაა რეკომენდებული  (იხ.ცხრილი 2).
ხარისხი 1-2 (მსუბუქი და საშუალო სიმძიმის)	შეამცირეთ ინფუზიის სიჩქარე და უმკურნალეთ სიმპტომებს. სიმპტომების ალაგების შემდეგ განაახლეთ ინფუზია  და თუ პაციენტს აღარ აღენიშნება ინფუზიასთან დაკავშირებული რეაქციის არანაირი სიმპტომი, შესაძლოა ინფუზიის სიჩქარის გაზრდა ისეთი ნამატით და ინტერვალებით, როგორც მოცემული სამკურნალო დოზისათვისაა რეკომენდებული  (იხ. ცხრილი 2).

 

მკურნალობის ხანგრძლივობა

მკურნალობის ექვსი ციკლი, ყოველი მათგანი 28 დღიანი ხანგრძლივობის.

დოზის დაგვიანება ან გამოტოვება

თუ მოხდა გაზივას დაგეგმილი დოზის გამოტოვება, მისი მიღება უნდა მოხდეს რაც შეიძლება სწრაფად; არ დაელოდოთ შემდეგ დაგეგმილ დოზას. სამკურნალო დოზებს შორის ინტერვალი (მაგ. 28 დღე) გაზივასთვის, უნდა იყოს დაცული.

დოზის ცვლილებები მკურნალობის განმავლობაში

გაზივას დოზის შემცირება არ არის რეკომენდებული.

გვერდითი მოვლენების (ინფუზიასთან დაკავშირებული რეაქციების ჩათვლით) მართვის რეკომენდაციები იხილეთ ზევით, ცხრილში 3 და თავში 2.4 გაფრთხილებები და სიფრთხილის ზომები.

2.2.1 დოზირების სპეციალური ინსტრუქციები

ბავშვები

გაზივას უსაფრთხოება და ეფექტურობა 18 წელზე უმცროსი ასაკის ბავშვებში დადგენილი არ არის.

ხანდაზმულები

ხანდაზმული პაციენტებისათვის დოზის განსაკუთრებული ცვლილება საჭირო არ არის (იხ. 2.5.4 გერიატრიული/ხანდაზმულებში გამოყენება [2.5 გამოყენება განსაკუთრებულ პოპულაციებში]).

თირკმლის ფუნქციის დაქვეითება

პაციენტებში თირკმლის ფუნქციის დაქვეითებით დოზის სპეციალური ცვლილება საჭირო არ არის (კრეატინინის კლირენსი (CrCl) >30 მლ/წთ). გაზივა არ ყოფილა შესწავლილი პაციენტებში, რომელთა CrCl ≤30 მლ/წთ (იხ 2.5.5 თირკმლის ფუნქციის დაქვეითება [2.5 გამოყენება განსაკუთრებულ პოპულაციებში]).

ღვიძლის ფუნქციის დაქვეითება

გაზივას უსაფრთხოება და ეფექტურობა პაციენტებში  ღვიძლის ფუნქციის დაქვეითებით დადგენილი არ არის.

2.3 უკუჩვენებები

გაზივა უკუნაჩვენებია პაციენტებისათვის, რომელთაც აქვთ ცნობილი მომატებული მგრძნობელობა (IgE-განპირობებული) ობინუტუზუმაბის ან მისი რომელიმე შემავსებლის მიმართ.

2.4 გაფრთხილებები და სიფრთხილის ზომები

ბიოლოგიური სამედიცინო პროდუქტის მიკვლევადობის გასაუმჯობესებლად, სამკურნალოდ გამოყენებეული პროდუქტის სავაჭრო დასახელება გასაგებად  უნდა იყოს  დაფიქსირებული პაციენტის სამედიცინო დოკუმენტაციაში (ისტორიაში).

2.4.1 ზოგადი

ინფუზიასთნ დაკავშირებული რეაქციები (IRR)

ყველაზე ხშირი წამლის გვერდითი მოვლენა  პაციენტებში, რომლებიც იღებენ გაზივას იყო ინფუზიასთან დაკავშირებული რეაქციები, რომლებიც ჩნდებოდა ძირითადად პირველი ინფუზიის დროს. პაციენტებში, რომლებმაც  ჩაიტარეს მკურნალობის 1 ციკლი გადანაწილებული 2 დღეზე, როგორც ეს აღწერილია ნაწილში 2.2 დოზირება და მიღების წესი, აღინიშნებოდა ტენდენცია ყველა ხარისხის და 3-4 ხარისხის ინფუზიასთნ დაკავშირებული რეაქციებიის შემცირებისაკენ. ინფუზიასთან დაკავშირებული სიმპტომების სიხშირე და სიმძიმე მნიშვნელოვნად შემცირდა მომდევნო ინფუზიების დროს და პაციენტთა უმეტესობას გაზივას მეორე და მომდევნო მიღებისას IRRs არარ აღენიშნებოდათ (იხ 2.6 გვერდითი მოვლენები).

პაციენტთა უმრავლესობაში ინფუზიასთან დაკავშირებული რეაქციებიიყო მსუბუქი ან საშუალო სიმძიმის და მათი მართვა შესაძლებელი იყო პირველი ინფუზიის სიჩქარის შენელებით ან მისი დროებითი შეჩერებით. მიუხედავად ამისა, აღწერილი იქნა ასევე მძიმე და სიცოცხლისათვის უშუალო საფრთხის შემცველი IRRs, რომლებიც საჭიროებდნენ სიმპტომურ მკურნალობას.  ინფუზიასთან დაკავშირებული რეაქციები შეიძლება კლინიკურად განურჩეველი იყოს IgE-განპირობებული ალერგიული რეაქციებისაგან  (მაგ. ანაფილაქსიისაგან). პაციენტები სიმსივნის, როგორც დაავადების,  მაღალი ტვირთით (როგორიცაა პერიფერიულ სისხლში ლიმფოციტების მაღალი რიცხვი [> 25 x 109/ლ]) შესაძლოა იყვნენ მძიმე ინფუზიასთან დაკავშირებული რეაქციების განვითარების მაღალი რისკის ქვეშ.  იხ. 2.2 დოზირება და მიღების წესი ინფორმაცია პროფილაქტიკაზე.        

თუ პაციენტს არენიშნება ინფუზიასთან დაკავშირებული რეაქციები, ინფუზია უნდა წარიმართოს რეაქციის ხარისხის შესაბამისად.

მე-4 ხარისხის  ინფუზიასთან დაკავშირებული რეაქციების  შემთხვევაში, ინფუზია უნდა გაჩერდეს და სამუდამოდ შეწყდეს. მე-3 ხარისხის ინფუზიასთან დაკავშირებული რეაქციების შემთხვევაში, ინფუზია დროებით უნდა შეჩერდეს და შესატყვისი მედიკამენტებით მოხდეს სიმპტომების მკურნალობა.  ოირველი და მე-2 ხარისხის  დროს, ინფუზია უნდა შენელდეს და მოხდეს სიმპტომების სათანადოდ მკურნალობა. სიმპტომების გაქრობის შემდეგ ინფუზია უნდა განახლდეს (მე-4 ხარისხის ინფუზიასთან დაკავშირებული რეაქციების  შემთხვევების გარდა) მანამდე არსებული სიჩქარის არა უმეტეს ნახევარი სიჩქარით. თუ პაციენტს არ უვითარდება იგივე სიმძიმის იგივე  გვერდითი მოვლენა, ინფუზიის ისჩქარის ზრდა შეიძლება ისეთივე ინკრემენტებით და ინტერვალებით, როგორც მოცემული სამკურნალო დოზისთვისაა შესაფერისი. თუ მანამდე არსებული ინფუზიის სიჩქარე პაციენტს კარგად ვერ გადაჰქონდა, უნდა გამოიყენოთ  ინსტრუქციები 1 ციკლის 1 და მე-2 დღისათვის (იხ. ცხრილი 3. თავში 2.2. დიზირება და მიღების წესი).

პაციენტებმა გაზივას მიღება არ უნდა განაგრძონ, თუ მათ აღენიშნებათ:

• მწვავე, სიცოცხლისათვის სახიფათო სუნთქვის დარღვევის სიმპტომები
• მე-4 ხარისხის (ანუ სიცოცხლისათვის  საშიში)ინფუზიასთან დაკავშირებული რეაქციები ან,
• მეორედ აქვთმე-3 ხარისხის (გახანგრძლივებული/განმეორებითი)ინფუზიასთან დაკავშირებული რეაქციები (პირველი ინფუზიის განახლებისას, ან მომდევნო ინფუზიისას).

პაციენტები, რომლებსაც აქვთ გულის ან ფილტვის რაიმე პათოლოგია, ინფუზიის დროს და ინფუზიის შემდგომ პერიოდში მკაცრი დაკვირვების ქვეშ უნდა იყვნენ. გაზივას ინტრავენური ინფუზიის დროს შესაძლოა განვითარდეს ჰიპოტენზია. ამიტომ, თუ პაციენტი იღებს ანტიჰიპერტენზიულ მკურნალობას, იგი უნდა შეწყდეს გაზივას  ინფუზიამდე 12 საათით ადრე, მთელი ინფუზიის განმავლობაში და ინფუზიის შემდგომი 1 საათის განმავლობაში.

იმ პაციენტების შემთხვევაში, რომლებსაც ჰიპერტენზიული კრიზის განვითარების მაღალი რისკი აქვთ, უნდა შეფასდეს ანტიჰიპერტენზიული მედიკამენტის შეწყვეტასთან დაკავშირებული რისკები და სარგებელი.

მომატებული მგრძნობელობის (ჰიპერმგრძნობელობის) რეაქციები და ანაფილაქსია

ჰიპერმგრძნობელობა შესაძლოა ძნელი გასარჩევი იყოს ინფუზიასთან დაკავშირებული რეაქციებისაგან; თუმცა ანაფილაქსიის შემთხვევები აღწერილია იმ პაციენტებში, რომლებიც მკურნალობენ გაზივათი. თუ ინფუზიის განმავლობაში განვითარდა ჰიპემგრძნობელობის მსგავსი სიმპტომები (სიმპტომები ტიპიურად ჩნდება თუ პაციენტს  ადრე უკვე მიღებული ჰქონდა გაზივა, პირველი ინფუზიისას ძალიან იშვიათად ვლინდება), ინფუზია უნდა გაჩერდეს და მკურნალობა სამუდამოდ შეწყდეს. იმ პაციენტებს, რომლებსაც ცნობილია, რომ აქვთ IgE-განპირობებული ჰიპერმგრძნობელობა გაზივას მიმართ, ამ პრეპარატით მკურნალობა არ უნდა ჩაუტარდეთ (იხ. 2.3. უკუჩვენებები).

სიმსივნის ლიზისის სინდრომი (TLS)

 გაზივას მიღების დროს აღწერილია სიმსივნის ლიზისის სინდრომი.  იმ პაციენტებს, რომლებიც არიან  სიმსივნის ლიზისის სინდრომის განვითარების მაღალი რისკის ქვეშ [მაგ. პაციენტები სიმსივნის, როგორც დაავადების,  მაღალი ტვირთით ან პეფიფერიულ სისხლში ლიმფოციტების მაღალი რიცხვით (> 25 x 109/ლ)] უნდა ჩაუტარდეთ ურიკოსტატიკური პრეპარატებით  სიმსივნის ლიზისის ადექვატური პროფილაქტიკა (მაგ. ალოპურინოლით) და ჰიდრატაცია. ჰიდრატაცია უნდა დაიწყოს 12-24 საათით ადრე გაზივას ინფუზიამდე ისე, როგორც ეს აღწერილია თავში 2.2. დოზირება და მიღების წესი.  სიმსივნის ლიზისის სინდრომის მკურნალობისათვის მოახდინეთ ელექტროლიტური დარღვევების და სითხის ბალანსის კორექცია და გამოიყენეთ დამხმარე  მკურნალობა, თუ ნაჩვენებია, დიალიზის ჩათვლითაც.

ნეიტროპენია

მე-3-4 ხარისხის ნეიტროპენია, ფებრილური ნეიტროპენიის ჩათვლით აღწერილი იქნა გაზივათი მკურნალობის დროს. პაციენტები, რომლებსაც აღენიშნებათ მე-3-4 ხარისხის ნეიტროპენია უნდა იყვნენ მკაცრი მეთვალყურეობის ქვეშ და უნდა უტარდებოდეთ რეგულარული ლაბორატორიული გამოკვლევა მანამ, სანამ არ მოხდება ნეიტროფილების ნორმალიზება. თუ აუცილებელია მკურნალობა, იგი უნდა ჩატარდეს ლოკალური გაიდლაინების თანახმად და შესაძლოა ნაჩვენები იყოს გრანულოციტების კოლონიის მასტიმულირებელი ფაქტორების მიღება. თანდართული ინფექციის ნებისმიერი ნიშანი სათანადოდ უნდა იყოს ნამკურნალევი. მოგვიანებთ დაწყებული მე-3-4 ხარისხის ნეიტროპენიის (გაჩნდა მკურნალობის დასრულებიდან 28 დღის შემდეგ) და გახანგრძლივებული  მე-3-4 ხარისხის ნეიტროპენიის შემთხვევები (გრძელდება 28 დღეზე მეტი დროის მანძილზე მას შემდეგ, რაც მკურნალობა დასრულდა/შეწყდა) ასევე იყო აღწერილი.

თრომბოციტოპენია

მე-3-4 ხარისხის თრომბოციტოპენია,  მწვავე მე-3-4 ხარისხის თრომბოციტოპენიის ჩათვლით, ასევე აღინიშნებოდა გაზივათი მკურნალობის ფონზე. პაციენტები, რომლებსაც აქვთ მე-3-4 ხარისხის თრობმბოციტოპენია მკაცრი დაკვირვების ქვეშ უნდა იყვნენ და უნდა ჩაუტარდეთ რეგულარული ლაბორატორიული გამოკვლევა თრომბოციტების რაოდენობის მოწესრიგებამდე. სისხლის პროდუქტების გადასხმა (როგორიცაა თრომბოციტული მასის გადასხმა) სამედიცინო დაწესებულების პრაქტიკის შესაბამისად მკურნალი ექიმის გადაწყვეტილების თანახმად  უნდა მოხდეს.

მკურნალობამდე არსებული გულის პრობლემების გაუარესება

გულის დაავადების მქონე პაციენტებში გაზივათი მკურნალობის ფონზე აღწერილი იქნა არითმიები, როგორიცაა წინაგულთა თრთოლვა და ტაქიარითმია, სტენოკარდია, მწვავე კორონარული სინდრომი, მიოკარდიუმის ინფარქტი და გულის უკმარისობა (იხ. 2.6 არასასურველი ეფექტები). ეს მოვლენები შესაძლოა განვითარდეს როგორც ინფუზიასთან დაკავშირებული რეაქციების  გამოვლინება და იყოს ფატალური. ამიტომ, პაციენტები, რომლებსაც აქვთ გულის დაავადების ანამნეზი, მკაცრი დაკვირვების ქვეშ უნდა იყვნენ. ამასთანავე, სითხეების გადასხმა (ჰიდრატაცია) ამ პაციენტებისათვის უნდა მოხდეს ფრთხილად, რათა არ განვითარდეს მათი სითხით გადატვირთვა.

ინფექციები

გაზივას მიღება არ შეიძლება თუ პაციენტს აქვს აქტიური ინფექციური პროცესი. იმ პაციენტებში, რომლებსაც აქვთ მორეციდივე ან ქრონიკული ინფექციის ანამნეზი, გაზივას გამოყენებისას საჭიროა სიფრთხილე. სერიოზული ბაქტერიული, სოკოვანი, ახალი ან რეაქტივირებული ვირუსით გამოწვეული ინფექცია შეიძლება გაზივათი მკურნალობის დროს ან მკურნალობის დასრულების შემდეგ აღმოცენდეს.

B ჰეპატიტის რეაქტივაცია

ანტი- CD20 მკურნალობის ფონზე არსებობს B ჰეპატიტის რეაქტივაციის საფრთხე. ამიტომ, ყოველთვის, გაზივათი მკურნალობის დაწყებამდე, ინსტიტუციური გაიდლაინების შესაბამისად, უნდა ჩატარდეს  სკრინინგი B ჰეპატიტის ვირუსზე (HBV). აქტიური B ჰეპატიტის მქონე პაციენტის მკურნალობა გაზივათი არ შეიძლება. პაციენტები, რომლებსაც დადებითი სეროლოგიური სინჯები აქვთ, მკურნალობის დაწყებამდე უნდა იყვნენ მიმართული ჰეპატოლოგთან ან გასტროენტეროლოგთან და მათი მდგომარეობის მონიტორინგი და მართვა უნდა მოხდეს ღვიძის შესწავლის ევროპული ასოციაციის  (European Association of the Study of the Liver) გაიდლაინის შესაბამისად, ჰეპატიტის რეაქტივაციის პრევენციისათვის.

პროგრესირებადი მულტიფოკალური ლეიკოენცეფალოპათია (PML)

 პროგრესირებადი მულტიფოკალური ლეიკოენცეფალოპათიის შემთხვევები აღწერილია პაციენტებში, რომლებსაც უტარდებოდათ მკურნალობა ანტი-CD20 ანტისხეულებით, მათ შორის გაზივათი (იხ. 2.6 არასასურველი ეფექტები). პროგრესირებადი მულტიფოკალური ლეიკოენცეფალოპათიის დიაგნოზი უნდა ვივარაუდოთ ყველა შემთხვევაში, როდესაც პაციენტს აღმოაჩნდება ახალი ნევროლოგიური გამოვლინებები.  პროგრესირებადი მულტიფოკალური ლეიკოენცეფალოპათიის სიმპტომები არასპეციფიურია  და შესაძლოა იყოს სხვადასხვაგვარი იმის მიხედვით, თავის ტვინის რომელი ნაწილია დაზიანებული. ხშირია მოტორული სიმპტომები კორტიკოსპინალური გზების დაზიანების ნიშნებით (მაგ. კუნთების სისუსტე, დამბლა, სენსორული დარღვევები), მგრძნობელობის მოშლა, ნათხემის დაზიანების ნიშნები და მხედველობის ველის დეფექტები. შესაძლოა გაჩნდეს ზოგიერთი ნიშანი/სიმპტომი, რომლებიც ითვლება „ქერქული“ დაზიანების მაჩვენებლად (მაგ. აფაზია ან მხედველობით-სივრცობრივი დარღვევები). პროგრესირებადი მულტიფოკალური ლეიკოენცეფალოპათიის   დროს საჭიროა ნევროლოგის კონსულტაცია, თავის ტვინის მაგნიტურ-რეზონანსული ტომოგრაფია  და ლუმბალური პუნქცია (თავ-ზურგ ტვინის გამოკვლევა JC ვირუსის დნმ-ზე). შესაძლოა ასევე საჭირო იყოს სხვა გამოკვლევების ჩატარება. გაზივათი მკურნალობა უნდა შეჩერდეს პროგრესირებადი მულტიფოკალური ლეიკოენცეფალოპათიაზე ეჭვის დროს და სამუდამოდ უნდა შეწყდეს, თუ პროგრესირებადი მულტიფოკალური ლეიკოენცეფალოპათია დადასტურდა.  ასევე  სასურველია ყველანაირი თანმხლები ქიმიოთერაპიის ან იმუნოსუპრესიული მკურნალობის შემცირება ან შეწყვეტა. პროგრესირებადი მულტიფოკალური ლეიკოენცეფალოპათიის გამოკვლევისა და მკურნალობისათვის პაციენტი უნდა გაიგზავნოს ნევროლოგთან.

 

იმუნიზაცია

ცოცხალი ან დასუსტებული  ვირუსული ვაქცინებით იმუნიზაციის უსაფრთხოება გაზივათი მკურნალობის შემდეგ შესწავლილი არ ყოფილა. ამიტომ, ცოცხალი ვირუსების ვაქცინით ვაქცინაცია არ არის რეკომენდებული მკურნალობის განმავლობაში და მანამ, სანამ არ მოხდება B-უჯრედების აღდგენა.

2.4.2 ავტომობილის მართვა და მანქანა-დანადგარებთან მუშაობა

კვლევები იმის შესაფასებლად, თუ როგორ მოქმედებს გაზივა ავტომობილის მართვისა და მანქანა-დანადგარებთან მუშაობის უნარზე, არ ჩატარებულა. იმ პაციენტებს, რომლებსაც აქვთ ინფუზიასთან დაკავშირებული რეაქციები, უნდა ვურჩიოთ არ მართონ ავტომობილი და მანქანა-დანადგარები მანამ,  სანამ სიმპტომები არ გაუვლით.

2.4.3 ლაბორატორიული გამოკვლევები

იხ. 2.4.1 ზოგადი  (2.4 გაფრთხილებები და სიფრთხილის ზომები).

2.4.4 ურთიერთქმედება სხვა მედიკამენტებთან და ურთიერთქმედების სხვა ფორმები

კვლევები სხვა წამლებთან ურთიერთქმედების შესაფასებლად არ ჩატარებულა. გაზივასთან პარალელურად მიღებულ  სამედიცინო პროდუქტთან ურთიერთქმედების რისკი არ არის გამორიცხული.

2.5 გამოყენება განსაკუთრებულ პოპულაციებში

2.5.1 ორსულობა

გაზივას  გამოყენებას უნდა ვერიდოთ ორსულობის დროს გარდა იმ შემთხვევებისა, როდესაც დედისათვის პოტენციური სარგებლობა მეტია, ვიდრე პოტენციური რისკი ნაყოფისათვის. შვილოსნობის უნარის მქონე ქალებმა გაზივას მიღებისას და მკურნალობის დასრულებიდან 12 თვის მანძილზე უნდა გამოიყენონ კონტრაცეფციის ეფექტური საშუალებები (იხ 3.2.4 გამოყოფა  [3.2 ფარმაკოკინეტიკური თვისებები]).

ორსული ქალების მონაწილეობით კვლევები არ ჩატარებულა. მაკაკებში ჩატარებულმა რეპროდუქციულმა კვლევამ არ გამოავლინა ტერატოგენული ეფექტები. თუმცა, ორსული მაკაკების მკურნალობამ გესტაციის პერიოდში  გამოიწვია ჩვილებში B-ლიმფოციტების სრული გაქრობა. ახალშობილებში B უჯრედების  რიცხვი და იმუნოგენური ფუნქციის აღდგენა მოხდა დაბადებიდან 6 თვეში (იხ. 3.3.4 ტერატოგენობა  [3.3 პრეკლინიკური  უსაფრთხოება]).

2.5.2 მეძუძური დედები

იმის გამო, რომ ადამიანის  IgG გადადის ადამიანის რძეში, ხოლო აბსორბციისა და ბავშვისათვის ვნების პოტენციალი უცნობია, ქალებს უნდა ვურჩიოთ გაზივათი მკურნალობისას და მკურნალობის ბოლო დოზის მიღებიდან 12 თვის მანძილზე შეწყვიტონ ბავშვის ძუძუთი კვება (იხ. 3.2.4 გამოყოფა [3.2 ფარმაკოკინეტიკური თვისებები]). ცხოველურ მოდელებში გაზივას რძეში ექსკრეცია დადასტურებული იქნა (იხ. 3.3.4 ტერატოგენობა [3.3 პრეკლინიკური უსაფრთხოება]).

2.5.3 გამოყენება ბავშვებში

18 წლამდე ასაკის ბავშვებში გაზივას უსაფრთხოება და ეფექტურობა დადგენილი არ არის.

2.5.4 გამოყენება გრიატრიაში/ხანდაზმულებში

საბაზისო კვლევებში 45% (240 პაციენტიდან 109) პაციენტებისა, რომლებიც მკურნალობდნენ გაზივათი იყვნენ 75 წლის ან უფრო მეტი ასაკის (საშუალო ასაკი იყო 74 წელი). ამ პაციენტებს ქონდათ უფრო მეტი სერიოზული გვერდითი მოვლენა და ასევე სიკვდილის გამომწვევი გვერდითი მოვლენა, ვიდრე 75 წელზე ახალგაზრდა პაციენტებს. მსგავსი მაჩვენებლები დაფიქსირდა კომპარატორის ჯგუფში. ≥75 წლის და 75 წელზე ახალგაზრდა პაციენტებში პრეპარატის ეფექტურობაში მნიშვნელოვანი სხვაობა არ დაფიქსირებულა (იხ 3.1.2 ეფექტურობა/კლინიკური კვლევები [3.1 ფარმაკოდინამიკური თვისებები]).

2.5.5 თირკმლის ფუნქციის დაქვეითება

საბაზისო  კვლევაში იმ პაციენტთა 29% (240-დან 69), რომლებიც იღებდნენ გაზივას, ქონდათ საშუალო სიმძიმის თირკმლის ფუნქიის დაქვეითება  (კრეატინინის კლირენსი <50 მლ/წთ). ამ პაიენტებს ქონდათ უფრო მეტი სერიოზული გვერდითი მოვლენა და სიკვდილის გამომწვევი გვერდითი მოვლენა, ვიდრე მათ, ვისაც კრეატინინის კლირენსი ქონდათ  ≥50 მლ/წთ. მსგავსი მაჩვენებლები დაფიქსირდა კომპარატორის ჯგუფში (იხ.2.2.1 დოზირების სპეციალური ინსტრუქციები [2.2 დოზირება და მიღების წესი] და 3.2.5 ფარმაკოკინეტიკა სპეციფიურ პოპულაციებში {3.2 ფარმაკოკინეტიკური თვისებები ).

2.5.6 ღვიძლის ფუნქციის დაქვეითება

პაციენტებში ღვიძლის ფუნქციის დაქვეითებით გაზივას უსაფრთხოება და ეფექტურობა დადგენილი არ არის.

2.6 გვერდითი მოვლენები

2.6.1 კლინიკური კვლევები

ამ ნაწილში აღწერილი წამლისმიერი გვერდითი მოვლენები  იდენტიფიცირებული იყო მკურნალობისა და დაკვირვების პერიოდში საბაზისო კლინიკურ კვლევაში.

კვლევაში BO21004/CLL11 ხდებოდა შედარება პაციენტებისა, რომლებიც გაზივას და ქლორამბუცილის კომბინაციას იღებდნენ, იმ პაციენტებთან, რომლებიც მხოლოდ ქლორამბუცილით მკურნალობდნენ. იმ პაციენტთა შორის, რომლებიც გაზივას და ქლორამბუცლის კომბინაციას იღებდნენ  81%-მა  მიიღო მკურნალობის ყველა, 6-ვე ციკლი, ხოლო ქლორამბუცილის ჯგუფში ყველა 6 ციკლი ჩაუტარდა 67%-ს.

ცხრილში 4 წარმოდგენილია ის გვერდითი მოვლენები, რომლებიც უფრო ხშირად აღინიშნებოდა (სხვაობა ≥ 2%) გაზივა+ქლორამბუცილი ჯგუფში, მხოლოდ ქლორამბუცილის ჯგუფთან შედარებით.

ცხრილი 4.  შეჯამება გვერდითი მოვლენებისა, რომლებიც უფრო ხშირად აღინიშნებოდა (სხვაობა ≥ 2%) გაზივა+ქლორამბუცილი ჯგუფში, მხოლოდ ქლორამბუცილის ჯგუფთან შედარებით.

გვერდითი მოვლენა / (MedDRA) ორგანოთა სისტემა	ყველა ხარისხი			% ხარისხი 3-5† %
	ქლორამბუცილი n=116		გაზივა + ქლორამბუცილი n=240	ქლორამბუცილი n=116		გაზივა + ქლორამბუცილი n=240
ტრავმატიზაცია, მოწამვლა და პროცედურული გართულებები
ინფუზიასთან დაკავშირებული რეაქციები	NA	68.8		N/A	21.3
დარღვევები სისხლისა და ლიმფური სისტემის მხრივ
ნეიტროპენია	18.1	40.0		15.5	34.2
თრომბოციტოპენია	6.9	15.0		3.4	10.8
ლეიკოპენია	0	6.7		0	5.4
ინფექციები და ინფესტაციები
საშარდე გზების ინფექცია	2.6	4.6		<1	1.3
პირის ღრუს ჰერპესი	<1	3.3		0	0
რინიტი	<1	2.1		0	0
ზოგადი დარღვევები და შეყვანის ადგილის რეაქციები
ცხელება	6.9	10.4		0	<1
სუნთქვითი, გულმკერდის და შუასაყრის დარღვევები
ხველა	6.9	9.6		<1	0
მეტაბოლური და ნუტრიციული დარღვევები
სიმსივნის ლიზისის სინდრომი	<1	4.2		0	1.7
ჰიპერურიკემია	0	3.3		0	<1
საყრდენმამოძრავებელი სისტემის და შემაერთებელი ქსოვილის დარღვევები
ართრალგია	2.6	4.6		<1	<1
ზურგის ტკივილი	<1	4.6		0	<1
ძვლოვანი ან კუნთოვანი ხასიათის გულმკერდის ტკივილი	0 2.	1		0	<1
გამოკვლევები
სისხლის თეთრი უჯრედების რაოდენობის შემცირება	<1	2.1		0	2.1
ნეიტროფიების რაოდენობის შემცირება	0	2.1		0	2.1
წონის მომატება	0	2.1		0	0
კუჭ-ნაწლავის სისტემის დარღვევები
ფაღარათი	11.2	10.4		<1	2.5
კანისა და კანქვეშა ქსოვილის დარღვევები
ალოპეცია	0	2.1		0	0

* ყველა ხარისხი ან ხარისხი  3-5

† სამკურნალო ჯგუფებს შორის არ აღნიშნულა მე-5 ხარისხის გვერდითი რეაქციების სიხშირეში ≥ 2% სხვაობით

 

დამატებითი ინფორმაცია ზოგიერთ წამლისმიერ გვერდით მოვლენაზე:

ინფუზიასთან დაკავშირებული რეაქციები: ინფუზიასთან დაკავშირებული რეაქციების აღმოცენების სიხშირე  (IRR) (ტერმინი, რომელიც სპეციალურად იქნა შემოღებული მკვლევარების მიერ) იყო 69% პირველი ინფუზიისას (პაციენტთა 21%-ს აღენიშნა მე-3-4 ხარისხის  ინფუზიასთან დაკავშირებული რეაქციები, პაციენტების 8%-ს განუვითარდა მოვლენა, რომლის გამო მოხდა მკურნალობის შეწყვეტა). პაციენტებში, რომლთა პირველი ციკლის 1 დღის დოზის მიღების  გადანაწილება  ორ დღეზე მოხდა, როგორც ეს აღწერილია თავში 2.2 დოზირება და მიღების წესი, აღინიშნა ყველა ხარისხის და მე-3-4 ხარისხის ინფუზიასთან დაკავშირებული რეაქციების სიხშირის შემცირება. ინფუზიასთან დაკავშირებული რეაქციების სიხშირე მნიშველოვნად შემცირდა მომდევნო ინფუზიებისას. არცერთი მე-3-4 ინფუზიასთან დაკავშირებული რეაქციები,  არ დაფიქსირებულა პირველი ციკლის 1 და 2 დღის შემდეგ. ინფუზიასთან დაკავშრებული ყველაზე ხშირი სიმპტომები იყო:  გულისრევა, შემცივნება, ჰიპოტენზია, ცხელება, ღებინება, ქოშინი, წამოხურება, ჰიპერტენზია, თავის ტკივილი, ტაქიკარდია და ფაღარათი.

სუნთქვითი და  კარდიალური სიმპტომები, როგორიცაა ბრონქოსპაზმი, ხახის და ყელის გაღიზიანება, მსტვენავი სუნთქვა, ხორხის შეშუპება და წინაგულთა ციმციმი ასევე იქნა აღწერილი (იხ. თავი 2.4 გაფრთხილებები და სიფრთხილის ზომები).

ნეიტროპენია და ინფექციები: ნეიტროპენიის სიხშირე იყო 40% გაზივას ჯგუფში და 18% მხოლოდ ქლორამბუცილის ჯგუფში, ხოლო სერიოზული გვერდითი მოვლენების სიხშირე იყო 1% და 0%, შესაბამისად. ნეიტროპენია სპონტანურად ან გრანულოციტების კოლონიის მასტიმულირებელი ფაქტორის გამოყენებით  უკუგანვითარდა. გაზივას ჯგუფში ნეიტროპენიის უფრო მაღალი  დონე არ კორელირებდა ინფექციის უფრო მაღალ სიხშირესთან [38% გაზივას ჯგუფში და 40% მხოლოდ ქლორამბუცილის ჯგუფში (სერიოზული მოვლენები აღინიშნა 10%-ში და 14%-ში, შესაბამისად, ხოლო ფატალური მოვლენები დაფიქსირდა 0 და 4%-ში, შესაბამისად)]. გახანგრძლივებული ნეიტროპენიის შემთხვევები (2% გაზივას ჯგუფში და 10% ქლორამბუცილის ჯგუფში) ასევე იქნა დაფიქსირებული (იხ. 2.4 გაფრთხილებებ და სიფრთხილის ზომები).

თრომბოციტოპენია: თრომბოციტოპენიის ინსიდენსი იყო 15% გაზივას ჯგუფში და 15% მხოლოდ ქლორამბუცილის ჯგუფში, სერიოზული მოვლენების  შესაბამისი განაწილებით <1% და 0%. ფატალური მოვლენები არ ყოფილა. გაზივას ჯგუფში პაციენტთა 5%-ს განუვითარდა მწვავე თრომბოციტოპენია (გაჩნდა გაზივას ინფუზიიდან 24 საათის განმავლობაში) (იხ. თავი  2.4  გაფრთხილებები და სიფრთხილის ზომები).

დამატებითი ინფორმაცია უსაფრთხოების შესახებ კლინიკური კვლევების გამოცდილების მიხედვით.

პროგრესირებადი მულტიფოკალური ლეიკოენცეფალოპათია: პროგრესირებადი მულტიფოკალური ლეიკოენცეფალოპათიის შემთხვევები აღწერილი იქნა პაციენტებში, რომლებიც მკურნალობდნენ ქიმიოიმუნოთერაპიით ან ანტი-CD20 ანტისხეულებით; ზოგიერთ შემთხვევაში ეს მოხდა ბოლო მკურნალობიდან რამოდენიმე თვის ან წლის შემდეგ. დღემდე პროგრესირებადი მულტიფოკალური ლეიკოენცეფალოპათიის მხოლოდ ერთი შემთხვევაა აღწერილი პაციენტებში, რომლებიც იღებდნენ გაზივას  არაჰოჯკინის ლიმფომის გამო (იხ. თავი 2.4 გაფრთხილებები და სიფრთხილის ზომები).

გულის არსებული დაავადებების გაუარესება:  გაზივათი ნამკურნალევ პაციენტებში აღწერილია ფატალური კარდიალური მოვლენები (იხ. თავი 2.4 გაფრთხილებები და სიფრთხილის ზომები).

2.6.1.1 ლაბორატორიული მაჩვენებლების დარღვევა

იხილეთ ზემოთ, დამატებითი ინფორმაცია ზოგიერთ წამლისმიერ გვერდით რეაქციაზე, ნეიტროპენია და თრომბოციტოპენია.

2.7 დოზის გადაჭარბება

ადამიანების მონაწილებით ჩატარებული კლინიკური კვლევების შედეგად არ არსებობს დოზის გადაჭარბების შესახებ გამოცდილება. გაზივას კლინიკურ კვლევებში პაციენტების მიერ მიღებული დოზები ვარირებდა  50 მგ-დან 2000 მგ-მდე ერთ ინფუზიაზე. ამ კვლევებში დაფიქსირებული გვერდითი მოვლენების სიხშირე და ინტენსივობა დოზადამოკიდებული არ იყო.

დოზის გადაჭარბების შემთხვევაში ინფუზია დაუყოვნებლივ უნდა შეწყდეს ან შენელდეს და პაციენტი უნდა მოექცეს მკაცრი დაკვირვების ქვეშ. საჭიროა სისხლის სურათის რეგულარული მონიტორინგი  ინფექციის მომატებული რისკის გათვალისინებით , მანამ, სანამ პაციენტს  B-უჯრედების ნაკლებობა აღენიშნება.

3.ფარმაკოლოგიური თვისებები და ეფექტები

3.1 ფარმაკოდინამიკური თვისებები

3.1.1 მოქმედების მექანიზმი

გაზივა არის რეკომბინანტული მონოკლონური ჰუმანიზებული და გლიკოინჟინერული IgG1 იზოტიპის  CD20 ანტისხეულის  ტიპი II. იგი სპეციფიურად მოქმედებს ტრანსმემბრანული CD20 ანტიგენის უჯრედგარე მარყუჟზე არაავთვისებიანი და ავთვისებიანი პრე-B და ზრდასრულ B-ლიმფოციტების ზედაპირზე. იგი არ მოქმედებს ჰემოპოეტურ ღეროვან უჯრედებზე, პრო-B უჯრედებზე, ნორმალურ პლაზმურ უჯრედებსა და სხვა ნორმალურ ქსოვილებზე. გაზივას Fc ნაწილის გლიკოინჟინერიამ განაპირობა, არაგლიკოინჟინერულ ანტისხეულებთან შედარებით, უფრო მეტი აფინურობა FcgRIII რეცეპტორებისადმი იმუნურ ეფექტორულ უჯრედებზე, როგორებიცაა ნატურალური კილერი (NK) უჯრედები,მაკროფაგები და მონოციტები. არაკლინიკურ კვლევებში გაზივამ გამოიწვია  უჯრედების უშუალო სიკვდილი, ანტისხეულდამოკიდებული უჯრედული ციტოტოქსიურობა (ADCC) და ანტისხეულდამოკიდებული უჯრედული ფაგოციტოზი (ADCP)   FcgRIII-პოზიტიური იმუნური ეფექტორული უჯრედების ჩართვის გზით. ამასთანავე, გაზივა განაპირობებს დაბალი დონის კომპლემენტ-დამოკიდებულ ციტოტოქსიურობას (CDC). ცხოველურ მოდელებში, გაზივა იწვევს ძლიერ B-უჯრედულ  გამოფიტვას და ავლენს სიმსივნის საწინააღმდეგო ეფექტს. ტიპი I CD20 ანტისხეულებთან შედარებით გაზივა, ტიპი II ანტისხეული, ხასიათდება გაძლიერებული უშუალო უჯრედული სიკვდილით და კომპლემენტ-დამოკიდებულ ციტოტოქსიურობის თანხლებული შემცირებით. არაგლიკოინჟინერული CD20 ანტისხეულებისაგან განსხვავებით, გაზივა ხასიათდება გაძლიერებული ანტისხეულდამოკიდებული უჯრედული ტოქსიურობით (ADCC) , რაც გლიკოინჟინერიის შედეგია. ეს განაპირობებს B-უჯრედების უკიდურეს გაღარიბებას ცხოველურ მოდელებში  და სიმსივნის საწინააღმდეგო ეფექტურობას. საბაზისო კლინიკურ კვლევაში BO21004/CLL11, 91% (44-დან  40) გაზივათი ნამკურნალევ, გამოკვლევისათვის მისაწვდომ პაციენტს, აღენიშნებოდა B-უჯრედების სიღარიბე (განისაზღვრა როგორც CD19+ B-უჯრედების რიცხვი < 0.07x 109/ლ) მკურნალობის პერიოდის ბოლოსათვის და რჩებოდა ასე შემდგომი დაკვირვების 6 თვის მანძილზე.  B-უჯრედების აღდგენა დაფიქსირდა დაკვირვების 12-18 თვეში  არაპროგრესირებადი დაავადების მქონე  პაციენტთა 33%-ში (40-დან 13 პაციენტში), ხოლო პროგრეგრესირებადი დაავადების მქონე პაციენტთა 13%-ში (40-დან 5 პაციენტი).

3.1.2 კლინიკური/ეფექტურობის კვლევები

ქრონიკული ლიმფოციტური ლეიკემია

III ფაზის, საერთაშორისო, მულტიცენრული, ღია-ეტიკეტიანი, რანდომიზებული, ორეტაპიანი,  სამ ჯგუფიანი კვლევა BO21004/CLL11 ჩატარებული იქნა პაციენტებში მანამდე არანამკურნალევი ქრონიკული ლიმფოიტური ლეიკემიით და თანმხლები დაავადებებით. კვლევაში ერთმანეთთან შედარდა გაზივა და ქლორამბუცილით მკურნალობა   რიტუქსიმაბითა და ქლორამბუცილით ერთობლივ  მკურნალობასთან ან  მხოლოდ ქლორამბუცილის გამოყენებასთან.

1 ეტაპის საბოლოო შედეგების ანალიზი, რომელიც ადარებდა ერთმანეთს გაზივა  დაქლორამბუცილის კომბინაციას მხოლოდ ქლორამბუცილთან, მოყვანილია ცხრილში 6. 1 ეტაპის საბოლოო ანალიზის დროისათვის, ჩატარდა პროტოკოლით დაგეგმილი შედარებითი ანალიზი გაზივა +ქლორამბუცილისა და რიტუქსიმაბი+ქლორამბუცილისა, რამაც საშუალება მისცა კვლევას გადასულიყო მე-2  ეტაპზე. მეორე ეტაპის შედეგები გამოქვეყნებული იქნება მომავალში. კვლევაში ჩართვამდე, პაციენტებს უნდა ქონოდათ დოკუმენტირებული CD20+ CLL, და ერთი ან ორივე მაჩვენებელი თანმხლები სამედიცინო მდგომარეობებისა: კომორბიდულობის ინდექსი [საერთო კუმულაციური დაავადების ხარისხის სკალა (CIRS)] 6-ზე მეტი ან თირკმლის ფუნქციის დაქვეითება, რაც განისაზღვრებოდა როგორც CrCl <70 მლ/წთ.

1 ეტაპზე, 356 პაციენტი იყო რანდომიზებული (2:1) გაზივა + ქლორამბუცილის ან მხოლოდ ქლორამბუცილის მისაღებად. პაციენტთა უმრავლესობას გაზივა ეძლეოდა ინტრავენურად საწყისი დოზით 1000 მგ, რომლის შეყვანა ხდებოდა მკურნალობის პირველი ციკლის 1, მე-8 და მე-15 დღეს.

პაციენტებში ინფუზიასთან დაკავშირებული რეაქციების შესამცირებლად, შეტანილი იქნა ცვლილება და 45 პაციენტში გაზივას პირველი დოზა გადანაწილდა 1  (100 მგ) და მე-2 (900მგ) დღეებზე [იხ. 2.2 დოზირება და მიღების წესი].  მკურნალობის ყოველ მომდევნო ციკლზე (ციკლები 2-6), პაციენტები იღებდნენ 1000 მგ გაზივას მხოლოდ პირველ დღეს. ქლორამბუცილი ეძლეოდა დოზით 0.5 მგ/კგ სხეულის წონაზე  პერორალურად, მკურნალობის ყველა ციკლის (1-დან   მე-6- მდე) პირველ და მე-15 დღეზე .

დემოგრაფიული მონაცემები და საბაზისო მახასიათებლები სამკურნალო ჯგუფებს შორის კარგად იყო დაბალანსებული. ჩართული პაციენტების უმრავლესობა იყო კავკასიური რასის (95%) მამაკაცი (60%). საშუალო ასაკი იყო 73 წელი, ხოლო 42% იყო 75 წელზე მეტი ასაკის. პირველი ვიზიტისას პაციენტთა 22%-ს აღენიშნებოდა ბინეტის სტადია A (Binet Satge A) 42%-s ქონდა ბინეტის სტადია B (Binet Satge B), ხოლო 36%-ს ბინეტის სტადია C ((Binet Satge C). კომორბიდობის საშუალო ინდექსი იყო 8 და ჩართული პაციენტების 76%-ს კომორბიდობის ინდექსი ქონდა 6-ზე მეტი.  საშუალო განსაზღვრული კრეატინინს კლირენსი  იყო 61 მლ/წთ და ყველა პაციენტის 65%-ს ქონდა კრეატინინს კლირენსი<70 მლ/წთ.

ცხრილი 5.  CIRS ინდექსი და კრეატინინის კლირენსი საბაზისო ვიზიტზე (ITT)

	ქლორამბუცილი n=118  (%)	გაზივა + ქლორამბუცილი n=238 (%)	ჯამურად n=356 (%)
CIRS და კრეატინინის კლირენსის კატეგორიები
CIRS > 6 მხოლოდ	39	28	31
CIRS > 6 და CrCl <70	39	47	45
CrCl<70 მხოლოდ	21	24	23
არცერთი	<1	<1	<1

 

 

ყველაზე ხსირი თანმხლები სამედიცინო მდგომარეობა  (სულ მცირე  30% ან მეტი) MedDRA-ს  ორგანოთა სისტემების კლასიფიკაციის მიხედვით იყო: სისხლძარღვოვანი დარღვევები 77%; გულის პრობლემები 48%; გასტროინტესტინური დარღვევები  44%; მეტაბოლური და ნუტრიციული დარღვევები 42%; თირკმლის და შარდვის დარღვევები 37%, და ჩონჩხის,კუნთოვანი და შემაერთებელქსოვილოვანი დარღვევები 31%. მეორადი ეფექტურობის საკვანძო საბოლოო წერტილები იყო: მკურნალობის დასასრულის პასუხის დონე, მოლეკულური რემისია მკურნალობის ბოლოსთვის (დაავადების მინიმალური რეზიდუალური სტატუსი) და  სიმპტომების გაჩენამდე გასული დრო (უსიმპტომო გადარჩენადობა, ახალი ანტილეიკემიური მურნალობა). საერთო გადარჩენადობაზე დაკვირვება გრძელდება, მაგრამ ჯერ დასკვნების გამოსატანად არასაკმარისია.

ცხრილი 6.  ეფექტურობის შეჯამება BO21004 (CLL11) კვლევის საფუძველზე  (დაკვირვების საშუალო დრო 14.2 თვე)

	ქლორამბუცილი n=118	გაზივა + ქლორამბუცილი n=238
მკვლევარის შეფასებული PFS (PFS-INV)*
რიხვი  (%) პაციენტებისა ახალი სიმპტომით	71 (60.2%)	52 (21.8%)
PFS საშუალო ხანგრძლივობა (თვეები)	10.9	23.0
HR (95% CI)	0.14 [0.09; 0.21]
p-ინდექსი (ხანგრძლივობის საზომი ტესტი, სტრატიფიცირებული†)	<0.0001
IRC-შეფასებული PFS  (PFS-IRC)*
რიხვი  (%) პაციენტებისა ახალი სიმპტომით	66 (55.9%)	52 (21.8%)
PFS საშუალო ხანგრძლივობა (თვეები)	11.1	23.0
HR (95% CI)	0.16 [0.11; 0.24]
p-ინდექსი (ხანგრძლივობის საზომი ტესტი, სტრატიფიცირებული †)	<0.0001
მკრნალობის დასასრულის პასუხის დონე
ანალიზში ჩართული  პაციენტების რაოდენობა	106	212
მოპასუხეები (%)	32 (30.2%)	160 (75.5%)
არამოპასუხეები (%)	74 (69.8%)	52 (24.5%)
სხვაობა პასუხის დონეებში (95% CI)	45.28 [34.3; 56.3]
p-ინდექსი (Chi-square test)	<0.0001
სრულად მოპასუხეების რაოდენობა‡ (%)	0 (0.0%)	47 (22.2%)
მოლეკულური რემისია მკურნალობის დასასრულს §
ანალიზში ჩართული პაციენტების რაოდენობა	80	142
MRD უარყოფითი¶ (%)	0 (0%)	28 (19.7%)
MRD დადებითი\\ (%)	80 (100%)	114 (80.3%)
სხვაობა MRD ხარისხებში (95% CI)	19.72 [12.5; 26.9]
უსიმპტომო გადარჩენადობა
სიმპტომების მქონე პაციენტების რაოდენობა (%)	79 (66.9%)	64 (26.9%)
საშუალო დრო სიმპტომის გაჩენამდე (თვეები)	10.6	23.0
HR (95% CI)	0.18 [0.13; 0.26]
p- ინდექსი (ხანგრძლივობის საზომი ტესტი, სტრატიფიცირებული†)	<0.0001
დრო ახალ ანტილეიკემიურ მკურნალობამდე
სიმპტომების მქონე პაციენტების რაოდენობა (%)	41 (34.7%)	29 (12.2%)
სიმპტომის საშუალო ხანგრძლივობა (თვეები)	14.8	-
HR (95% CI)	0.26 [0.16; 0.42]
p-ინდექსი (ხანგრძლივობის საზომი ტესტი, სტრატიფიირებული†)	<0.0001

PFS: პროგრესირებისგან თავისუფალი გადარჩენადობა; HR (hazard ratio): შანსის შეფარდება; CI ( confidence intervals): სარწმუნოების ინტერვალი, MRD: მინიმალური რეზიდუალური დაავადება

* განისაზღვრა, როგორც დრო რანდომიზაციიდან პროგრესირების პირველ გამოვლინებამდე ან  გარდაცვალებამდე ნებისმიერი მიზეზით, მკვლევარის აზრის თანახმად.

† საბაზისო ვიზიტზე სტრატიფიირებულია Binet -ის სტადის მიხედვით

‡ მოიცავს 11 პაციენტს გაზივა-ქლორამბუცილის ჯგუფში სრული პასუხითა და ძვლის ტვინის არასრული აღდგენით.

• სისხლისა და ძვლის ტვინის კომბინაცია

¶ MRD უარყოფითი, რაც განისაზღვრა როგორც 0.0001-ზე ნეკლებიპასუხი

\\ მოიცავს MRD-დადებით პაციენტებს და პაციენტებს, რომლებსაც აღენიშნათ პროგრესირება, ან გარდაიცვალნენ მკურნალობის დასრულებამდე.

PFS ქვეჯგუფის ანალიზის შედეგები (როგორიცაა სქესი, ასაკი  Binet-ის სტადია, კრეატინინის კლირენსი, CIRS ინდექსი, ბეტა 2-მიკროგლობულინი, IGVH სტატუსი, ქრომოსომული დარღვევები, ლიმფოციტების რაოდენობა საბაზისო ეტაპზე) იყო ისეთივე, როგორიც საერთო, მკურნალობისათვის შესაფერის პოპულაციაში. დაავადების პროგრესირების ან სიკვდილის რისკი იყო უფრო დაბალი გაზივა + ქლორამბუცლის ჯგუფში  ვიდრე მხოლოდ ქლორამბუცილის ჯგუფში. შანსის შეფარდება ვარირებდა  0.03-დან  0.42-მდე.

პაციენტების აზრი გამოსავალზე

ცხოვრების ხარისხის კითხვარებში QLQC30 და  QLQ-CLL-16, რომლებსაც პაციენტები ავსებდნენ მკურნალობის პერიოდში, არ დაფიქსირდა მნიშვნელოვანი სხვაობა არცერთ მაჩვენებელში.  მონაცემები დაკვირვების პერიოდის შესახებ, განსაკუთრებით მხოლოდ ქლორამბუცილის ჯგუფისათვის, მწირია. მიუხედავად ამისა, დღესდღეობით დაკვირვების პერიოდში  არ გამოვლენილა შესამჩნევი განსხვავება ცხოვრების ხარისხის თვალსაზრისით.

ჯანმრთელობის მდგომარეობასთან დაკავშირებული ცხოვრების ხარისხის შეფასება, რაც ავლენდა  დაღლილობას მკურნალობის პერიოდში, არ აჩვენებს სტატისტიკურ სხვაობას. ეს ნიშნავს, რომ გაზივას დამატება  ქლორამბუცილზე არ იწვევს პაციენტებში დაღლილობის მომატებას.

 

სურათი 1. კაპლან-მეიერის მრუდი მკვლევარის მიერ შეფასებული პროგრესირებისგან თავისუფალი გადარჩენადობის.