პაკლიტაქსელი ტევა / paklitaqseli teva / PACLITAXEL TEVA

შემადგენლობა

1. სამედიცინო პრეპარატის დასახელება:
პაკლიტაქსელი ტევა 6 მგ/მლ, კონცენტრატი საინფუზიო ხსნარის მოსამზადებლად.
2. ხარისხობრივი და რაოდენობრივი შემადგენლობა:
1 მლ საინფუზიო ხსნარის მოსამზადებელი კონცენტრატი შეიცავს 6 მგ პაკლიტაქსელს:
50 მლ ფლაკონი შეიცავს 30 მგ პაკლიტაქსელს.
16,7 მლ ფლაკონი შეიცავს 100 მგ პაკლიტაქსელს.
25 მლ ფლაკონი შეიცავს 150 მგ პაკლიტაქსელს.
50 მლ ფლაკონი შეიცავს 300 მგ პაკლიტაქსელს.
დამხმარე ნივთიერებები იხილეთ ნაწილში 6.1
3. ფარმაცევტული ფორმა:
კონცენტრატი საინფუზიო ხსნარის მოსამზადებლად.
სუფთა, უფერო ან ოდნავ მოყვითალო ბლანტი ხსნარი.

ფარმაკოლოგიური თვისებები
5. ფარმაკოლოგიური თვისებები
5.1 ფარმაკოდინამიკური თვისებები
ფარმაკოთერაპიული ჯგუფი: სიმსივნის საწინააღმდეგო პრეპარატი/ტაქსანი
ათქ კოდი: L01CD01
პაკლიტაქსელი წარმოადგენს ანტიმიკროტუბულურ პრეპარატს, რომელიც ხელს უწყობს ტუბულინების დიმერებისგან მიკროტუბულების წარმოქმნას და ხელს უშლის მათ დაშლას დეპოლიმერიზაციის პრევენციის გზით. ასეთი დარეგულირება იწვევს მიკროტუბულური ბადის ნორმალური რეორგანიზაციის დათრგუნვას, რაც ძალიან მნიშვნელოვანია ინტერფაზის და უჯრედის მიტოზური ფუნქციისთვის. გარდა ამისა პაკლიტაქსელი იწვევს მიკროტუბულების ბოჭკოების დარღვეულ განლაგებას მთელი უჯრედული ციკლის განმავლობაში და ასევე მრავლობითი მიკროტუბულური ვარსკვლავების ჩამოყალიბებას მთელი მიტოზის განმავლობაში.
საკვერცხის კარცინომის პირველი რიგის ქიმიოთერაპიის ჩატარებისას პაკლიტაქსელის უსაფრთხოება და ეფექტურობა შეფასდა 2 ძირითად რანდომიზირებულ კონტროლირებად (ნაცვლად ციკლოფოსფამიდი 750 მგ/მ²/ცისპლატინი 75 მგ/მ² ) კლინიკურ კვლევებში. ინტერჯგუფურ კვლევაში (BMS CA139-209) IIb-c, III ან IV ხარისხის საკვერცხის პირველადი სიმსივნის მქონე 650-ზე მეტ პაციენტს უტარდებოდა ან პაკლიტაქსელის მკურნალობის 9 კურსზე მეტი (175 მგ/მ² 3 საათის განმავლობაში, რის შემდეგაც კეთდებოდა ცისპლატინის ინფუზია (75 მგ/მ²) ან მონაწილეობდა საკონტროლო ჯგუფში. მეორე დიდ კვლევაში (GOG-111/B-MS CA139-022) შეფასდა როგორც პაკლიტაქსელის მაქსიმუმ 6 კურსიანი მკურნალობა (135 მგ/მ² 24 საათის განმავლობაში) რის შემდეგაც შეჰყავდათ ცისპლატინი (75 მგ/მ²), ასევე საკონტროლო ჯგუფი. ეს უკანასკნელი შეფასდა 400-ზე მეტ პაციენტში, რომელთაც აღენიშნებოდათ III-IV ხარისხის სიმსივნე ლაპარატომიის შემდეგ დარჩენილი 1 სმ-ზე მეტი წარმონაქმნი ან შორს წასული მეტასტაზები. მართალია პაკლიტაქსელის 2 სხვადასხვა დოზა არასოდეს არ შეუდარებიათ ერთმანეთისთვის პირდაპირ, მაგრამ ორივე კვლევაში მონაწილე პაციენტებს, რომლებსაც მკურნალობდნენ პაკლიტაქსელის და ცისპლატინის კომბინაციით აღენიშნებოდათ გაცილებით მაღალი ეფექტურობის მაჩვენებელი, დაავადების პროგრესირების შემცირება და სიცოცხლის უნარიანობის მნიშვნელოვანი მომატება სტანდარტულ მკურნალობასთან შედარებით. პაციენტებს, რომლებსაც მკურნალობდნენ 3 საათიანი პაკლიტაქსელის/ცისპლატინის ინფუზიით, აღენიშნებოდათ ნეიროტოქსიკური მოვლენების ართრალგია/მიალგიის სიხშირის მომატება და მიელოსუპრესიის სიხშირის შემცირება შედარებით იმ პაციენტებთან, რომლებსაც უტარდებოდათ ციკლოფოსფამიდი/ცისპლატინის მკურნალობა.
მკერდის კარცინომის დამხმარე მკურნალობის დროს კვანძოვანი ფორმის მკერდის კარცინომის მქონე 3121 პაციენტს მკურნალობდნენ ან პაკლიტაქსელით ან საერთოდ არ ატარებდნენ ქიმიოთერაპიას დოქსორუბიცინის და ციკლოფოსფამიდის 4 კურსის შემდეგ (CALGB 9344, BMS CA 139-223). დაკვირვების საშუალო პერიოდი შეადგენდა 69 თვეს. პაკლიტაქსელით მკურნალობისას 18%-ით მცირდებოდა დაავადების რეციდივის რისკი შედარებით პაციენტებთან, რომელთაც უტარდებოდათ ციკლოფოსფამიდით მონოთერაპია (p=0.0014). ასევე აღინიშნებოდა სიკვდილიანობის რისკის შემცირება 19%-ით (p=0.0044) შედარებით პაციენტებთან, რომელთაც უტარდებოდათ ციკლოფოსფამიდით მონოთერაპია. რეტროსპექტული ანალიზის მიხედვით დადებითი შედეგი გამოვლინდა პაციენტთა ყველა ქვეჯგუფში. ჰორმონების რეცეპტორების ნეგატიური სტატუსის მქონე ან უცნობი სიმსივნის მქონე პაციენტებში დაავადების რეციდივის რისკი შემცირდა 28%-ით (95% CI: 0.59-0.86). პაციენტთა ქვეჯგუფში, რომელთაც აღენიშნებოდათ ჰორმონების რეცეპტორ-დადებითი სიმსივნე დაავადების რეციდივის რისკი შემცირდა 9%-ით (95 CI: 0.78-1.07). თუმცა მკურნალობის 4 ციკლის გარდა კვლევის დიზაინს არ გამოუკვლევია ციკლოფოსფამიდით ხანგრძლივი მკურნალობის ეფექტები. ამ კვლევიდან გამომდინარე არ შეიძლება გამოირიცხოს, რომ გამოვლენილი სხვაობა შეიძლება ნაწილობრივ გამოწვეული იყოს ამ ორ მხარეს შორის ქიმიოთერაპიის სხვადასხვა ხანგრძლივობის გამო (ციკლოფოსფამიდის 4 ციკლი; ციკლოფოსფამიდი + პაკლიტაქსელის 8 ციკლი). შესაბამისად პაკლიტაქსელით დამხმარე მკურნალობა შეიძლება ჩაითვალოს ციკლოფოსფამიდით ხანგრძლივი მკურნალობის ალტერნატივად.
მკერდის სიმსივნის კვანძოვანი ფორმის მქონე პაციენტებში ჩატარდა მსგავსი დიზაინის მეორე დიდი კლინიკური კვლევა. 3060 პაციენტი რანდომიზებლად გადანაწილდა ისე, რომ ან უტარდებოდათ ან არა პაკლიტაქსელის 4 კურსი 225 მგ/მ² დოზის საშუალებით, რის შემდეგაც ან უტარდებოდათ ან არა ციკლოფოსფამიდის 4 კურსი (NSABP B-28. BMS CA 139-270). საშუალოდ 64 თვიანი დაკვირვების შემდეგ 17%-ით მცირდებოდა დაავადების რეციდივის რისკი პაკლიტაქსელით მკურნალობის დროს შედარებით იმ პაციენტებთან, რომლებიც ღეუბლობდნენ ციკლოფოსფამიდის მონოთერაპიას (p=0,006). პაკლიტაქსელის მკურნალობის დროს ასევე შემცირდა სიკვდილიანობა 7%-ით (95% CI: 0.78-1.12); ყველა მომდევნო ანალიზი იხრებოდა პაკლიტაქსელის მხარეს. ამ კვლევაში ჰორმონების რეცეპტორ-დადებითი სიმსივნის მქონე პაციენტებში დაავადების რისკი შემცირდა 23%-ით (95% CI: 0.6-0.92); ჰორმონების რეცეპტორ-უარყოფითი სიმსივნის მქონე პაციენტების ქვეჯგუფში დაავადების რეციდივის რისკი შემცირდა 10%_ით (95% CI: 0.7-1.11).
მკერდის მეტასტაზური სიმსივნის პირველი რიგის მკურნალობის დროს პაკლიტაქსელის გამოყენების ეფექტურობა და უსაფრთხოება შეფასდა ღერძულ, III ფაზის, რანდომიზირებულ, კონტროლირებად, ღია კვლევაში.
პირველ კვლევაში (BMS CA139-278), სადაც დოქსორუბიცინის დარტყმითი დოზის (50 მგ/მ²) შეყვანიდან 24 საათის შემდეგ კეთდებოდა პაკლიტაქსელი (220 მგ/მ² 3 საათიანი ინფუზიის განმავლობაში) (AT), რასაც ადარებდნენ სტანდარტულ FAC reJims (5-ფტორურაცილი 500 მგ/მ², დოქსორუბიცინი 50 მგ/მ², ციკლოფოსფამიდი 500 მგ/მ²). ორივე მათგანი ინიშნებოდა ყოველ მესამე კვირას 8 კურსის განმავლობაში. რანდომიზირებულ კვლევაში ჩართული იყო მკერდის სიმსივნის მქონე 267 პაციენტი, რომელთაც მანამდე არ ჰქონდათ ჩატარებული ქიმიოთერაპია ან ჩატარებული ჰქონდათ მხოლოდ დამხმარე ქიმიოთერაპია, რომელშიც არ შედიოდა ანთრაციკლინი. დაავადების პროგრესირების მიხედვით შედეგები იყო მნიშვნელოვნად განსხვავებული იმ პაციენტებში, რომლებიც ღებულობდნენ AT- ს და FAC რეჟიმებს (8.2 ნაცვლად 6.2 თვისა; p=0,029). საშუალო სიცოცხლისუნარიანობის მაჩვენებელი უფრო კარგი იყო პაკლიტაქსელ/დოქსორუიცინის ჯგუფში, ვიდრე FAC ჯგუფში (23.0 ნაცვლად 18.3 თვისა; p=0,004). AT და FAC მკურნალობის ჯგუფებში პაციენტთა 44% და 48%- ს შემდგომში უტარდებოდათ ქიმიოთერაპია ტაქსანების საშუალებით, ეს ტარდებოდა პაციენტთა 7%-ში და 50%-ში. მთლიანი ეფექტის სიხშირე გაცილებით მაღალი იყო AT ჯგუფში, ვიდრე FAC ჯგუფში (68% ნაცვლად 55%-ისა). სრულყოფილი ეფექტი გამოვლინდა პაკლიტაქსელი/დოქსორუბიცინის ჯგუფის პაციენტთა 19%-ში და FAC ჯგუფის პაციენტთა 8%-ში. მთლიანი ეფექტურობის შედეგები შემდგომში შეადარეს ერთმანეთს ბრმა დამოუკიდებელი კვლევების მიხედვით.
მეორე, HO648g ღერძულ კვლევაში პაკლიტაქსელის და ტრასტუზუმაბის კომბინირებული მკურნალობის ეფექტურობა და უსაფრთხოება შეაფასეს კონკრეტულ ქვეჯგუფში (მეტასტაზური მკერდის სიმსივნის მქონე პაციენტებში, რომელთაც ადრე უტარდებოდათ ანთრაციკლინების დამხმარე მკურნალობა). პაკლიტაქსელის და ტრასტუზუბამის კომბინირებული მკურნალობის ეფექტურობა არ დადასტურებულა პაციენტებში, რომლებსაც მანამდე არ ჰქონიათ ჩატარებული დამხმარე მკურნალობა ანთრაციკლინების საშუალებით. ტრასტუზუბამის (4 მგ/კგ დარტყმითი დოზა და შემდგომში 2 მგ/კგ ყოველკვირეულად) და პაკლიტაქსელის (175 მგ/მ², 3 საათიანი ინფუზია ყოველ მესამე კვირას) კომბინირებული მკურნალობა შეადარეს პაკლიტაქსელის მონოთერაპიას (175 მგ/მ², 3 საათიანი ინფუზია ყოველ მესამე კვირას) იმ 188 პაციენტში, რომლებსაც აღენიშნებოდათ HER2 (2+ ან 3+ იმუნოჰისტოქიმიის პასუხის შესაბამისად) დადებითი მკერდის სიმსივნე, რომელთაც მანამდე ჩატარებული ჰქონდათ ანთრაციკლინებით მკურნალობა. პაკლიტაქსელი ინიშნებოდა ყოველ მესამე კვირას, სულ მცირე 6 კვირიანი კურსის განმავლობაში, ხოლო ტრასტუზუბამი ინიშნებოდა ყოველკვირეულად დაავადების პროგრესირებამდე. კვლევიდან გამოვლინდა, რომ პაკლიტაქსელი/ტრასტუზუმაბის კომბინაცია, პაკლიტაქსელის მონოთერაპიასთან შედარებით, ეფექტური იყო დაავადების პროგრესირების (6.9 ნაცვლად 3.0 თვისა), ეფექტის სიხშირის (41% ნაცვლად 17%-ისა) და ეფექტის შენარჩუნების (10.5 ნაცვლად 4.5 თვისა) მხრივ. პაკლიტაქსელი/ტრასტუზუმაბის კომბინირებული მკურნალობის დროს გამოვლენილი ყველაზე მნიშვნელოვანი მოვლენა იყო გულის დისფუნქცია (იხ. ნაწილი 4.8).
პროგრესირებული, არაწვრილუჯრედოვანი ფილტვის სიმსივნის მკურნალობის დროს 175 მგ/მ² პაკლიტაქსელი, რის შემდეგაც შეჰყავდათ 80 მგ/მ² ცისპლატინი, შეაფასეს ორ III ფაზის კვლევაში (367 პაციენტი, რომელთაც უტარდებოდათ პაკლიტაქსელის შემცველი რეჟიმი). ორივე იყო რანდომიზირებული კვლევა, ერთში დარდებოდა მკურნალობა 100 მგ/მ² ცისპლატინთან, ხოლო მეორეში გამოიყენებოდა 100 მგ/მ² ტენიპოზიდი, რის შემდეგაც შესადარებლად შეჰყავდათ (367 პაციენტი იყო შესადარებლად). თითოეულ კვლევაში შედეგები იყო მსგავსი. სიკვდილიანობის მაჩვენებლების მიხედვით არ იყო მნიშვნელოვანი განსხვავება პაკლიტაქსელის შემცველ რეჟიმს და შესადარებელ ჯგუფს შორის (პაკლიტაქსელის შემცველ ჯგუფში საშუალო სიცოცხლისუნარიანობის მაჩვენებელი შეადგენდა 8.1 და 9.5 თვეს), ხოლო 8.6 და 9.9 თვეს შესადარებელ ჯგუფში. ამის მსგავსად არაპროგრესირებადი სიმსივნის მქონე პაციენტების სიცოცხლისუნარიანობის მაჩვენებელი მნიშნველოვნად არ განსხვავდებოდა სამკურნალო ჯგუფებს შორის. მნიშვნელოვანი განსხვავება იყო კლინიკური ეფექტის სიხშირის მხრივ. სიცოცხლის ხარისხის მიხედვით პაკლიტაქსელის შემცველ ჯგუფში გამოვლინდა უფრო მეტი დადებითი შედეგი მადის დაკარგვის მხრივ, ხოლო შედარებით ცუდი შედეგი გამოვლინდა პერიფერიული ნეიროპათიის სიხშირის მხრივ (p < 0.008).
შიდსთან ასოცირებული კაპოშის სარკომის მკურნალობისას პაკლიტაქსელის გამოყენების ეფექტურობა და უსაფრთხოება გამოიკვლიეს პროგრესირებადი კაპოშის სარკომის მქონე პაციენტებში, რომლებსაც მანამდე არ ჰქონდათ ჩატარებული სისტემური ქიმიოთერაპია. პირველი მიზანი იყო საუკეთესო შედეგის მიღება სიმსივნის მხრივ. 107 პაციენტიდან 63 ითვლებოდა რეზისტენტულად ლიპოსომური ანთრაციკლინის მიმართ. ეს ქვეჯგუფი ითვლება, რომ წარმოადგენს ძირითად ეფექტურ პოპულაციას. 15 ციკლიანი მკურნალობის კურსის ჩატარების შემდეგ ეფექტურობის სიხშირე (სრული /ნაწილობრივი პასუხი) ლიპოსომური ანთრაციკლინებისადმი რეზისტენტულ პაციენტებში შეადგენდა 57% (CI 44-70%). ეფექტურობის 50% გამოვლინდა მკურნალობის პირველი 3 ციკლის შემდეგ. ლიპოსომური ანთრაციკლინებისადმი რეზისტენტულ პაციენტებში ეფექტურობის სიხშირეს ადარებდნენ იმ პაციენტებისას, რომლებსაც არასოდეს არ მიუღიათ პროტეაზას ინჰიბიტორები (55.6%) ან პაკლიტაქსელის მკურნალობამდე სულ მცირე 2 თვით ადრე ერთხელ მაინც მიუღიათ იგი (60.9%). დაავადების პროგრესირების საშუალო დრო ძირითად ეფექტურ პოპულაციაში შეადგენდა 468 დღეს (95% CI 257-NE). საშუალო სიცოცხლისუნარიანობის გამოთვლა ვერ მოხერხდა, თუმცა ყველაზე დაბალი 95%-იანი მაჩვენებელი ძირითად ეფექტურ პოპულაციაში იყო 617 დღე.

ფარმაკოკინეტიკა
5.2 ფარმაკოკინეტიკური მონაცემები
ინტრავენური შეყვანის შემდეგ პაკლიტაქსელის პლაზმური კონცენტრაცია მცირდება II ფაზის საშუალებით. 
პაკლიტაქსელის ფარმაკოკინეტიკა განსაზღვრეს 3 საათიანი და 24 საათიანი ინფუზიის შემდეგ, როდესაც შეიყვანეს 135 მგ/მ² და 175 მგ/მ². მისი ტერმინალური ნახევარგამოყოფის პერიოდი შეადგენდა 3.0-დან 52.7 საათამდე, ხოლო საერთო კლირენსი საშუალოდ - 11.6-24.0 ლ/სთ/მ². საერთო კლირენსი მცირდება პაკლიტაქსელის მაღალ პლაზმურ კონცენტრაციასთან ერთად. განაწილების საშუალო, სტაციონარული მოცულობა შეადგენს 198-688 ლ/მ², რაც მიუთითებს პრეპარატის ჭარბად გადასვლაზე ქსოვილებში და/ან პრეპარატის ქსოვილებთან მიერთებას. 3 საათიანი ინფუზიის განმავლობაში დოზის მომატება იწვევს არახაზოვანი ფარმაკოკინეტიკის ჩამოყალიბებას. თუ დოზამ მოიმატა 135 მგ/მ²-დან 175 მგ/მ²-მდე 30%-ით, მაშინ შრატის მაქსიმალური კონცენტრაცია გაიზრდება 75%-ით, ხოლო AUჩ მოიმატებს 81%-ით. 
კაპოშის სარკომიან 19 პაციენტში 3 საათიანი ინფუზიის სახით ინტრავენურად 100 მგ/მ² შეყვანის შემდეგ Cmax კონცენტრაცია იყო 1.530 ნგ/მლ (761-2.860 ნგ/მლ), ხოლო საშუალო AUC 5.619 ng/sT/ml (2.609-9.428 ნგ/სთ/მლ). კლირენსი იყო 20.6 ლ/სთ/მ² (საშუალოდ 11-38), ხოლო განაწილების მოცულობა იყო 291 ლ/მ² (121 - 638). ტერმინალური ნახევარგამოყოფის პერიოდი საშუალოდ შეადგენდა 23.7 სთ-ს (საშუალოდ 12 – 33).
პაკლიტაქსელის სისტემური შეყვანის შემდეგ, პაციენტებს შორის განსხვავება იყო მინიმალური. მრავალჯერადი მკურნალობის კურსის ჩატარების შემდეგ არ გამოვლენილა პაკლიტაქსელის დაგროვების შემთხვევები. 
in vitro ადამიანის შრატის ცილების მიერთებით ჩატარებული კვლევებიდან გამოვლინდა, რომ ცილებთან მიერთებულია პრეპარატის 89 – 98%. ციმეტიდინის, რანიტიდინის, დექსამეთაზონის ან დიფენჰიდრამინის არსებობა არ იწვევს პაკლიტაქსელის მოშორებას ცილებისგან.
ადამიანებში პაკლიტაქსელის გამოყოფა არ არის მთლიანად შესწავლილი. შარდში გამოყოფილი უცვლელი პრეპარატის მაჩვენებელი შეადგენს დოზის 1.3 – 12.6%-ს, რაც მიუთითებს ჭარბ, არათირკმლისმიერ კლირენსზე. პაკლიტაქსელის გამოყოფის ძირითადი გზა შეიძლება იყოს ღვიძლისმიერი მეტაბოლიზმი და ბილიარული კლირენსი. პაკლიტაქსელი ძირითადად იშლება ციტოქრომ P450 ფერმენტის მიერ. მონიშნული პაკლიტაქსელის შეყვანის შემდეგ 26.2 და 6% რადიოაქტიულად მონიშნული პაკლიტაქსელი გამოიყოფოდა ფეკალურ მასაში 6α-ჰიდროქსიპაკლიტაქსელის, 3 -p- ჰიდროქსიპაკლიტაქსელის და 6α-3 -p- ჰიდროქსიპაკლიტაქსელის სახით. ამ ჰიდროქსილირებული მეტაბოლიტების ჩამოყალიბება კატალიზდება CYP2C8, CYP3A4 ან ორივეს მიერ. ფორმალურად არ გამოუკვლევიათ თუ როგორ მოქმედებს ღვიძლის და თირკმლის დისფუნქცია პაკლიტაქსელის გამოყენებაზე. ფამაკოკინეტიკური პარამეტრები გამოიკვლიეს ერთ პაციენტში, რომელსაც ჰემოდიალიზის დროს ჩაუტარდა 3 საათიანი ინფუზია 135 მგ/მ² პაკლიტაქსელით და გამოვლინდა, რომ პრეპარატის კონცენტრაცია მსგავსია არადიალიზიანი პაციენტისა.
კლინიკურ კველვებში, სადაც გამოიყენებოდა პაკლიტაქსელის და დოქსორუბიცინის კომბინაცია, დოქსორუბიცინის და მისი მეტაბოლიტების დისტრიბუცია და ელიმინაცია იყო გახანგრძლივებული. დოქსორუბიცინის მთლიანი პლაზმური კონცენტრაცია იმატებდა 30%-ით მაშინ, როდესაც პაკლიტაქსელის შემდეგ დაუყოვნებლივ შეჰყავდათ დოქსორუბიცინი, ვიდრე მაშინ, როდესაც ინფუზიებს შორის ინტერვალი იყო 24 საათი. 
პაკლიტაქსელი ტევას და სხვა პრეპარატების კომბინირებული გამოყენების შესახებ იხილეთ ცისპლატინის და ტრასტუზუმაბის პროდუქტის მახასიათებლების შეჯამება, სადაც მოცემულია ინფორმაცია ამ პრეპარატების გამოყენების შესახებ.
5.3 პრეკლინიკური უსაფრთხოების მონაცემები
პაკლიტაქსელის პოტენციური კანცეროგენული ეფექტები არ არის შესწავლილი. თუმცა მისი ფარმაკოკინეტიკური მექანიზმებიდან გამომდინარე პაკლიტაქსელი წარმოადგენს პოტენციურ კანცეროგენულ და გენოტოქსიკურ პრეპარატს. ძუძუმწოვრებში ინ ვიტრო და ინ ვივო კვლევებიდან გამოვლინდა, რომ პაკლიტაქსელი არის მუტაგენური. 
>6. ფარმაკოლოგიური მახასიათებლები
6.1. დამხმარე ნივთიერებები
ეთანოლი, უწყლო ლიმონის მჟავა (396 მგ/მლ), უწყლო (E330) მაკროგოლ გლიცეროლის რიცინოლეატი.
6.2 შეუთავსებლობა
მაკროგოლგლიცეროლის რიცინოლეატისგან შეიძლება წარმოიქმნას DEHP [დი-(2-ეთილჰექსილ)ფტალატი], რომელიც გამოიყოფა პლასტიკური პოლივინილის ქლორიდის (პვც) კონტეინერში ჩასხმის შემთხვევაში, რის დროსაც მისი კონცენტრაცია იზრდება დროსთან ერთად. შესაბამისად, პაკლიტაქსელის მომზადება, შენახვა და განზავებული ხსნარის შეყვანა უნდა მოხდეს იმ კონტეინერით, რომელიც არ შეიცავს პვც-ს.

ჩვენებები
4. კლინიკური თავისებურებები:
4.1 თერაპიული ჩვენებები:
საკვერცხის კარცინომა
საკვერცხის სიმსივნის პირველი ხაზის ქიმიოთერაპიაში პაკლიტაქსელი ტევა ინიშნება კომბინირებული ცისპლატინთან ერთად საკვერცხის პროგრესირებული კარცინომის ან საწყისი ლაპარასკოპიის შემდეგ დარჩენილი წარმონაქმნის (>1 სმ) შემთხვევაში.
საკვერცხის სიმსივნის მეორე ხაზის მკურნალობის შემთხვევაში პაკლიტაქსელი ტევა ინიშნება საკვერცხის მეტასტაზური სიმსივნის სამკურნალოდ მას შემდეგ რაც სტანდარტული, პლატინის შემცველი მკურნალობა იქნება არაეფექტური.
სარძევე ჯირკვლის სიმსივნე: 
დამხმარე ქიმიოთერაპიის შემთხვევაში პაკლიტაქსელი ტევა ინიშნება ანთრაციკლინისა და ციკლოფოსფამიდით მკურნალობის შემდეგ იმ პაციენტებში, რომელთაც აღენიშნებათ სარძევე ჯირკვლის კვანძოვანი ფორმა. პაკლიტაქსელი ტევას დამხმარე ქიმიოთერაპია წარმოადგენს ციკლოფოსფამიდის ხანგრძლივი მკურნალობის ალტერნატივას.
ლოკალურად პროგრესირებული სარძევე ჯირკვლის მქონე პაციენტებში პაკლიტაქსელი ტევა გამოიყენება ან საწყისი მკურნალობის სახით ანთრაციკლინთან ერთად იმ პაციენტებში, ვისთვისაც ანთრაციკლინის მკურნალობა მისაღებია ან ტრასტუზუბამთან ერთად იმ პაციენტებში, რომელთაც იმუნოჰისტოქიმიური მეთოდების მიხედვით აღენიშნებათ ეპიდერმული ზრდის ფაქტორი 2-ის რეცეპტორების (HER-2) მომატებული რაოდენობა 3+ დონეზე და მათ, ვისთვისაც ანთრაციკლინის მიღება არ არის მიზანშეწონილი (იხ. ნაწილი 4.4. და 5.1).
პაკლიტაქსელი ტევა გამოიყენება მონოთერაპიის სახით მკერდის მეტასტაზური სიმსივნის მქონე პაციენტებში, რომლებშიც სტანდარტული ანთრაციკლინის შემცველი მკურნალობა აღმოჩნდა არაეფექტური ან არ წარმოადგენენ კანდიდატებს ამ მკურნალობისთვის.
პროგრესირებული არა-წვრილუჯრედოვანი ფილტვის კარცინომა:
პაკლიტაქსელი ტევასა და ცისპლატინის კომბინირებული მკურნალობა ინიშნება არა-წვრილუჯრედოვანი ფილტვის კარცინომას მქონე პაციენტებში, რომლებიც არ წარმოადგენენ ოპერაციის და/ან სხივური თერაპიის კანდიდატებს.
შიდსთან ასოცირებული კაპოშის სარკომა:
პაკლიტაქსელი ტევა გამოიყენება შიდსთან ასოცირებული პროგრესირებული კაპოშის სარკომას მქონე პაციენტებში, რომლებშიც ლიპოსომური ანთრაციკლინის მკურნალობა აღმოჩნდა არაეფექტური.
ეფექტურობის შესახებ არსებული მწირი ინფორმაცია ადასტურებს ამ ჩვენებას, ხოლო შესაბამისი კვლევის შეჯამება ნაჩვენებია ნაწილში 5.1.

მიღების წესები და დოზები
4.2. დოზირება და მიღების წესი:
პაკლიტაქსელი ტევას მიღებამდე საჭიროა ყველა პაციენტის პრემედიკაცია კორტიკოსტეროიდებით, ანტიჰისტამინური პრეპარატებით და H2 a ანტაგონისტებით

პრეპარატი	დოზა	ინიშნება პაკლიტაქსელი ტევას მიღებამდე
დექსამეტაზონი	20 მგ შიგნით* ან ი.ვ	შიგნით მიღების შემთხვევაში დაახლოებით 12 და 6 საათი, ხოლო ი.ვ. შემთხვევაში: 30-60 წთ.
დიფენჰიდრამინი**	5 მგ ი.ვ	30-60 წთ
ციმეტიდინი ან რანიტიდინი	300 მგ ი.ვ 50 მგ ი.ვ	30-60 წთ

* 8-20 მგ კაპოშის სარკომის დროს
** ან ექვივალენტური ანტიჰისტამინისა, მაგ. ქლორფენირამინი.
პაკლიტაქსელი ტევა უნდა დაინიშნოს მიკროფორებიანი მემბრანის მქონე ( < 0.22მიკრომ) ფილტრით აღჭურვილი საინფუზიო მოწყობილობით (იხილეთ ნაწილი 6.6).
საკვერცხის სიმსივნის პირველი რიგის მკურნალობა:
მართალია სხვა დოზირების რეჟიმები კვლევის ქვეშაა, თუმცა რეკომენდირებულია პაკლიტაქსელისა და ცისპლატინის კომბინირებული რეჟიმი. ინფუზიის ხანგრძლივობის მიხედვით რეკომენდირებულია პაკლიტაქელის 2 დოზა: 175 მგ/მ² პაკლიტაქსელი ინტრავენურად 3 საათის განმავლობაში, რასაც მოჰყვება 75 მგ/მ² ცისპლატინი ყოველ 3 კვირაში; ან 135 მგ/მ² პაკლიტაქსელი ინტრავენურად 24 საათიანი ინფუზიის სახით, რასაც მოჰყვება 75 მგ/მ² ცისპლატინი, 3 კვირიანი ინტერვალებით თითოეულ კურს შორის (იხ. ნაწილი 5.1).
საკვერცხის სიმსივნის მეორე რიგის მკურნალობა:
პაკლიტაქსელის რეკომენდირებული დოზა შადგენს 175 მგ/მ² პაკლიტაქსელი 3 საათიანი პერიოდის განმავლობაში, 3 კვირიანი ინტერვალებით თითოეულ კურსს შორის.
დამხმარე მკურნალობა სარძევე ჯირკვლის კარცინომას დროს:
პაკლიტაქსელის რეკომენდირებული დოზა შეადგენს 175 მგ/მ² პაკლიტაქსელი 3 საათიანი პერიოდის განმავლობაში, ყოველ 3 კვირაში, 4 კურსის განმავლობაში, რასაც შემდგომში მოჰყვება ციკლოფოსფამიდით მკურნალობა.
სარძევე ჯირკვლის კარცინომას პირველი რიგის ქიმიოთერაპია:
თუ გამოიყენება დოქსორუბიცინთან (50 მგ/მ²) ერთად, მაშინ პაკლიტაქსელი ინიშნება დოქსორუბიცინის შეყვანიდან 24 საათის შემდეგ. პაკლიტაქსელის რეკომენდირებული დოზა შეადგენს 220 მგ/მ² ინტრავენურად 3 საათის განმავლობაში და სამკვირიანი ინტერვალებით თითოეულ კურსს შორის (იხ. ნაწილი 4.5 და 5.1).
როდესაც გამოიყენება ტრასტუზუბამთან ერთად, მაშინ პაკლიტაქსელის რეკომენდირებული დოზა შეადგენს 175 მგ/მ²-ს ინტრავენურად, რაც შეჰყავთ 3 საათის განმავლობაში და 3 კვირიანი ინტერვალით თითოეულ მკურნალობის კურსს შორის (იხ. ნაწილი 5.1.). პაკლიტაქსელის ინფუზია შეიძლება დაიწყოს ტრასტუზუბამის პირველი დოზის შეყვანის შემდეგ დღეს ან უშუალოდ ტრასტუზუბამის შემდგომი დოზების შეყვანის შემდეგ, იმ შემთხვევაში თუ წინა დოზების შეყვანისას არ გამოვლინდა გვერდითი მოვლენები (ტრასტუზუბამის დეტალური დოზირებისათვის იხილეთ ტრასტზუბამის პროდუქტის მახასიათებლების შეჯამება).
მკერდის სიმსივნის მეორე რიგის მკურნალობა:
პაკლიტაქსელის რეკომენდირებული დოზა შეადგენს 175 მგ/მ² 3 საათის განმავლობაში, რასაც მოჰყვება 80 მგ/მ² ცისპლატინი, სამკვირიანი ინტერვალებით თითოეულ კურსს შორის.
შიდსთან ასოცირებული კაპოშის სარკომას მკურნალობა 
პაკლიტაქსელის რეკომენდირებული დოზა შეადგენს 100 მგ/მ² 3 საათიანი ინტრავენური ინფუზიის სახით, ყოველ მე-2 კვირას.
პაკლიტაქსელის შემდგომი დოზები ინიშნება ინდივიდუალურად, იმის მიხედვით თუ როგორ იტანს პაციენტი მკურნალობას.
არ შეიძლება პაკლიტაქსელის ხელახალი შეყვანა მანამდე, სანამ ნეიტროფილების რაოდენობა არ გახდება ≥ 1,500/მმ³ (≥ 1,000/მმ³ კაპოშის სარკომიანი პაციენტისთვის), ხოლო თრომბოციტების რაოდენობა ≥ 1,000,000/მმ³ (75,000/მმ³ კაპოშის სარკომიანი პაციენტისთვის). პაციენტები, რომელთაც აღენიშნებათ მძიმე ხარისხის ნეიტროპენია (ნეიტროფილების რაოდენობა < 500/მმ³ ≥ 7 დღის განმავლობაში) ან მძიმე პერიფერიული ნეიტროპენია, მომდევნო მკურნლობის კურსის ჩატარებისას დოზა უნდა შეუმცირდეთ 20%-ით (25%-ით კაპოშის სარკომიან პაციენტებს). (იხ. ნაწილი 4.4).
ღვიძლის დაავადების მქონე პაციენტები: 
არასაკმარისი მონაცემები მოიპოვება იმ რეკომენდირებული დოზების შესახებ, რაც გამოიყენება ღვიძლის საშულო და ზომიერი დარღვევის დროს (იხ. ნაწილი 4.4. და 5.2). ღვიძლის მძიმე დარღვევის მქონე პაციენტებში პაკლიტაქსელი არ გამოიყენება.

გვერდითი მოვლენები
4.8. გვერდითი მოვლენები:
სხვა შემთხვევების გარდა, ქვემოთ მოყვანილი სიმპტომები გამოვლინდა მყარი სიმსივნის მქონე 812 პაციენტზე ჩატარებული კლინიკური კვლევებიდან, სადაც პაკლიტაქსელი გამოიყენებოდა მონოთერაპიის სახით. რადგან კაპოშის სარკომით დაავადებულნი წარმოადგენენ ცალკე პოპულაციას, შესაბამისად 107 პაციენტზე ჩატარებული კლინიკური კვლევების მონაცემები წარმოდგენილია აღნიშნული ნაწილის ბოლოს, სპეციალური ნაწილის სახით.
თუ არ არის სხვა მხრივ ცნობილი, არასასურველი გვერდითი ეფექტების სიმწვავე და სიხშირე დაახლოებით ერთნაირია იმ პაციენტებში, რომლებიც პაკლიტაქსელს იღებენ საკვერცხის კარცინომის, მკერდის კარცინომის და არა-წვრილუჯრედოვანი ფილტვის სიმსივნის გამო. არცერთ გვერდით ეფექტზე ასაკი არ ავლენდა აშკარა გავლენას.
ყველაზე ხშირი და მნიშვნელოვანი გვერდითი ეფექტია ძვლის ტვინის სუპრესია. ძლიერი ნეიტროპენია ( < 500 უჯრედი/მმ³) გამოვლინდა პაციენტთა 28%-ში, თუმცა ეს არ იყო დაკავშირებული ცხელების ეპიზოდებთან. პაციენტთა მხოლოდ 1%-ს გამოუვლინდა მძიმე სახის ნეიტროპენია ≥7 დღის განმავლობაში. თრომბოციტოპენია გამოვლინდა პაციენტთა 11%-ში. კვლევის განმავლობაში პაციენტთა 3%-ს სულ მცირე ერთჯერ მაინც აღენიშნებოდა თრომბოციტების რაოდენობის მნიშვნელოვანი დაკლება < 50,000/მმ³. ანემია გამოვლინდა პაციენტთა 64%-ში, თუმცა მძიმე ხარისხით (ჰემოგლობინი < 5 მმოლ/ლ) გამოვლინდა პაციენტთა მხოლოდ 6%-ში. ანემიის სიხშირე და სიმწვავე დამოკიდებულია ჰემოგლობინის საწყის სტატუსზე.
ნეიროტოქსიკურობა, ძირითადად კი პარიფერიული ნეიროპათია უფრო ხშირი და მძიმე იყო, როდესაც პაკლიტაქსელისა და ცისპლატინის კომბინირებული მკურნალობისას შეჰყავდათ 175 მგ/მ² დოზა 3-საათიანი ინფუზიის სახით (85% ნეიროტოქსიკურობა, 15% - მძიმე ხარისხის), ვიდრე 135 მგ/მ² დოზა 24 საათიანი ინფუზიის სახით (25% პერიფერიული ნეიროპათია, 3% იყო მძიმე ხარისხის). როდესაც არა-წვრილუჯრედოვანი ფილტვის სიმსივნის და საკვერცხის სიმსივნის მქონე პაციენტებში შეჰყავდათ ჯერ პაკლიტაქსელი 3 საათიანი ინფუზიის სახით, ხოლო შემდეგ ცისპლატინი, ამ შემთხვევაში მნიშვნელოვნად იზრდებოდა მძიმე ხარისხის ნეიროტოქსიკური მოვლენები. პერიფერიული ნეიროპათია შესაძლებელია განვითარდეს პირველი კურსის ჩატარების შემდეგ და შესაძლებელია გაუარესდეს პაკლიტაქსელის მკურნალობის გაგრძელებასთან ერთად. რამდენიმე შემთხვევაში პერიფერიული ნეიროპათია გახდა პაკლიტაქსელის მკურნალობის შეწყვეტის მიზეზი. სენსორული სიმპტომები ჩვეულებრივ უმჯობესდება ან ქრება პაკლიტაქსელის მკურნალობის შეწყვეტიდან რამდენიმე თვეში. ადრე ჩატარებული მკურნალობის შედეგად გ