გემციტაბინი ებევე / gemcitabini ebeve / Gemcitabin Ebewe
ხარისხობრივი და რაოდენობრივი შემადგენლობა
1 მლ შეიცავს 45.6 გემციტაბინ ჰიდროქოლორიდს, რომელიც შეესაბამება აქტიური ნივთიერების გემციტაბინის 40 მგ–ს. .
თითოეული 5მლ ამპულა შეიცავს 200მგ გემციტაბინს (ჰიდროქლორიდის სახით)
თითოეული 5მლ ამპულა შეიცავს 1000მგ გემციტაბინს (ჰიდროქლორიდის სახით)
თითოეული 5მლ ამპულა შეიცავს 2000მგ გემციტაბინს (ჰიდროქლორიდის სახით)
სამკურნალო ფორმა
კონცენტრატი ინფუზიის ხსნარისთვის
სუფთა უფერო, ან თითქმის უფერო ხსნარი
pH: 2.0-2.8
ხსნარის ოსმოსური კონცენტრაცია:270–280 mosmol/kg
კლინიკური მახასიათებლები
სამკურნალო საშუალების დანიშვნის ჩვენებები
გემციტაბინი ნაჩვენებია ადგილობრივად ბოლო სტადიაზე არსებული ან მეტასტაზური შარდის ბუშტის სიმსივნით დაავადებულ პაციენტთა სამკურნალოდ ცისპლატინთან ერთად.
გემციტაბინი ნაჩვენებია ადგილობრივად ბოლო სტადიაზე არსებული ან მეტასტაზური პანკრეასის ადენოკარცინომით დაავადებულ პაციენტთა სამკურნალოდ.
გემციტაბინი, ცისპლატინთან კომბინაციაში ნაჩვენებია როგორც პირველი რიგის სამკურნალო საშუალებები ადგილობრივად ბოლო სტადიაზე არსებული ან მეტასტაზური ფილტვის არაწვრილუჯრედოვანი სიმსივნით დაავადებულ პაციენტთა სამკურნალოდ. გემციტაბინის მონოთერაპია შეიძლება იქნას ჩატარებული ასაკოვან პაციენტებში ან იმ პაციენტებში, რომელთა საერთო სომატური სტატუსი შეესაბამება 2–ს.
გემციტაბინი ნაჩვენებია ადგილობრივად ბოლო სტადიაზე არსებული ან მეტასტაზური ეპითელიალური საკვერცხის კარცინომით დაავადებულ პაციენტთა სამკურნალოდ, კომბინაციაში კარბოპლატინთან ერთად, ასევე იმ პაციენტებისთვის, რომლებსაც გააჩნიათ მორეციდივე დაავადებისას 6–თვიანი არარეციდიული ინტერვალი პლატინის შემცველი პირველი რიგის სამკურნალო საშუალებების მიღების შემდეგ
გემციტაბინი, პაცლიტაქსელთან ერთად კომბინაციაში, ნაჩვენებია არაოპერაბელური ადგილობრივად მორეციდივე ამ მეტასტაზური ძუძუს კიბოთი დაავადებულ პაციენტთა სამკურნა*ლოდ, რომელთაც განიცადეს რეციდივი დამხმარე/არადამხმარე (უშუალოდ სიმსივნის ამოკვეთის წინ) ქიმიოთერაპიის შემდეგ.
ქიმიოთერაპიის წინ უნდა იქნას ჩართული ანტრაციკლინი თუ ეს კლინიკურად არ არის უკუნაჩვენები.
პოზოლოგია და დანიშვნის მეთოდი
გემციტაბინი უნდა იქნას დანიშნული სიმსივნის საწინააღმდეგო ქიმიოთერაპიის მხრივ კვალიფიკაციური ექიმის მიერ.
რეკომენდირებული პოზოლოგია
შარდის ბუშტის სიმსივნე
კომბინაციაში გამოყენება
გემციტაბინის რეკომენდირებული დოზა არის 100 მგ/მ2, 30 წუთიანი ინფუზიის სახით. დოზა უნდა იქნას მიწოდებული 28–დღიანი ციკლის 1, 8 და 15 დღეს ცისპლატინთან ერთად კომბინაციაში. ცისპლატინის მიწოდება ხდება რეკომენდირებული დოზით 70 მგ/მ2 1 დღეს გემციტაბინის შემდეგ ან 28–დღიანი ციკლის 2 დღეს, აღნიშნული 4–კვირიანი ციკლის განმეორება ხდება. დოზის შემცირება ცალკეულ ციკლთან ერთად ან ციკლის შიგნით შეიძლება განხორციელდეს პაციენტში ტოქსიურობის ხარისხის შესაბამისად.
პანკრეასის სიმსივნე
მონოთერაპია
გემციტაბინის რეკომენდირებული დოზა არის 100 მგ/მ2, 30 წუთიანი ინფუზიის სახით. ის შეიძლება განმეორდეს ერთხელ კვირაში 7 კვირამდე, რომელსაც მოყვება დასვენების ერთი კვირა. შემდგომი ციკლები უნდა შედგებოდეს ინექციებისგან ერთხელ კვირაში, სამი 3 მომდევნო კვირის განმავლობაში, 4 კვირიდან. დოზის შემცირება ცალკეულ ციკლთან ერთად ან ციკლის შიგნით შეიძლება განხორციელდეს პაციენტში ტოქსიურობის ხარისხის შესაბამისად.
ფილტვის არაწვრილუჯრედოვანი სიმსივნე
მონოთერაპია
გემციტაბინის რეკომენდირებული დოზა არის 100 მგ/მ2, 30 წუთიანი ინფუზიის სახით. ის შეიძლება განმეორდეს ერთხელ კვირაში 3 კვირის განმავლობაში, რასაც უნდა მოსდევდეს ერთ–კვირიანი დასვენების პერიოდი. აღნიშნული 4–კვირიანი ციკლი შემდეგ მეორდება. დოზის შემცირება ცალკეულ ციკლთან ერთად ან ციკლის შიგნით შეიძლება განხორციელდეს პაციენტში ტოქსიურობის ხარისხის შესაბამისად.
კომბინაციაში გამოყენება
გემციტაბინის რეკომენდირებული დოზა არის 1250 მგ/მ2 სხეულის ზედაპირის ფართობის მიხედვით 30 წუთიანი ინტრავენური ინფუზიის სახით მკურნალობის ციკლის (21 დღე) 1 და 8 დღეს ცისპლატინთან ერთად. ცისპლატინი გამოიყენება დოზებით 75–100 მგ/მ2 1 დღეს გემციტაბინის შემდეგ ან 2 დღეს სამ კვირაში ერთხელ. დოზის შემცირება ცალკეულ ციკლთან ერთად ან ციკლის შიგნით შეიძლება განხორციელდეს პაციენტში ტოქსიურობის ხარისხის შესაბამისად.
ძუძუს კიბო
კომბინაციაში გამოყენება
გემციტაბინი პაცლიტაქსელთან ერთად კომბინაციაში რეკომენდირებულია, სადაც პაცლიტაქსელი (175 მგ/მ2) ინიშნება 1 დღეს დაახლოებით სამი საათის მანძილზე ინტრავენური ინფუზიის სახით გემციტაბინის (125 მგ/მ2) მიღების შემდეგ, რომელიც თავის მხრივ ინიშნება 21–დღიანი ციკლის 1 და 8 დღეს. დოზის შემცირება ცალკეულ ციკლთან ერთად ან ციკლის შიგნით შეიძლება განხორციელდეს პაციენტში ტოქსიურობის ხარისხის შესაბამისად. პაციენტებს უნდა ჰქონდეთ გრანულოციტების აბსოლუტური რაოდენობა სულ ცოტა 1,500 (x106), ვიდრე გემციტაბინი+პაცლიტაქსელის კომბინაცია დაიწყება.
საკვერცხის სისმსივნე
კომბინაციაში გამოყენება
გემციტაბინი კარბოპლატინთან ერთად კომბინაციაში რეკომენდირებულია, სადაც გემციტაბინი არის 175 მგ/მ2 ინიშნება 21–დღიანი ციკლის 1 და 8 დღეს 30–წუთიანი ინტრავენური ინფუზიის სახით. გემციტაბინის შემდეგ, კარბოპლატინი მიეწოდება 1 დღეს სამიზნე ფართობთან შესაბამისობაში 4.0 მგ/მლ. წთ. (AUC) მრუდის მიხედვით. დოზის შემცირება ცალკეულ ციკლთან ერთად ან ციკლის შიგნით შეიძლება განხორციელდეს პაციენტში ტოქსიურობის ხარისხის შესაბამისად.
ტოქსიურობის მონიტორინგი და დოზის მოდიფიკაცია ტოქსიურობის გამო
დოზის მოდიფიკაცია არა–ჰემატოლოგიური ტოქსიურობის გამო
თირკმლისა და ღვიძილის პერიოდული ფიზიკური გამოკვლევა და შემოწმება უნდა განხორციელდეს, რათა აღმოჩენილ იქნას არა–ჰემატოლოგიური ტოქსიურობა. დოზის შემცირება ცალკეულ ციკლთან ერთად ან ციკლის შიგნით შეიძლება განხორციელდეს პაციენტში ტოქსიურობის ხარისხის შესაბამისად. ზოგადად, ძლიერი (ხარიხსი 3 ან 4) არა–ჰემატოლოგიური ტოქსიურობის დროს, გულისრევა/ღებინების გარდა, გემციტაბინის თერაპიისგან თავი უნდა იქნას შეკავებული ან შემცირებული, ვიდრე ტოქსიურობის საკითხი არ გადაწყდება ექიმის აზრით.
ცისპლატინის, კარბოპლატინისა და პაცლიტაქსელის დოზის რეგულირებისთვის კომბინაციის თერაპიაში, იხილეთ პროდუქტის მახასიათებლების შეჯამება.
დოზის მოდიფიკაცია ჰემატოლოგიური ტოქსიურობის გამო
ციკლის დაწყება
ყველა ჩვენებისთვის, პაციენტის მიმართ უნდა განხორციელდეს მონიტორინგი თრომბოციტებისა და გრანულოციტების რაოდენობასთან დაკავშირებით, ცალკეული დოზის წინ. პაციენტებს უნდა ჰქონდეთ გრანულოციტების აბსოლუტური რაოდენობა სულ ცოტა 1,500 (x106/ლ), და თრომბოციტების რაოდენობა 100,000 (x106/ლ), ციკლის დაწყების წინ.
ციკლის პერიოდში
გემციტაბინის დოზის მოდიფიკაცია ციკლის პერიოდში უნდა შესრულდეს შემდეგი ცხრილების მიხედვით:
|
გემციტაბინის დოზის მოდიფიკაცია შარდის ბუშტის, NSCLC და პანკრეატიკის სიმსივნის ციკლში მონოთერაპიის ან ცისპლატინთან ერთად კომბინაციაში გათვალისწინებით |
||
|
გრანულოციტების აბსოლუტური რაოდენობა (x106/ლ) |
თრომბოციტების რაოდენობა (x106/ლ), |
გემციტაბინის სტანდარტული დოზის პროცენტულობა % |
|
>1,000 და |
>100,000 |
100 |
|
500–1,000 ან |
50,000–100,000 |
75 |
|
<500 |
<50,000 |
დოზის გამოტოვება* |
გამოტოვებული მკურნალობა არ აღდგება ციკლის პერიოდში, ვიდრე გრანულოციტების აბსოლუტური რაოდენობა არ მიაღწევს სულ ცოტა 500 (x106/ლ) და თრომბოციტების რაოდენობა 50,000 (x106/ლ).
|
გემციტაბინის დოზის მოდიფიკაცია ძუძუს კიბოს ციკლისთვის პაცლიტაქსელთან ერთად კომბინაციაში |
||
|
გრანულოციტების აბსოლუტური რაოდენობა (x106/ლ) |
თრომბოციტების რაოდენობა (x106/ლ), |
გემციტაბინის სტანდარტული დოზის პროცენტულობა % |
|
>1,200 და |
>75,000 |
100 |
|
1,000–1,2000 ან |
50,000–75,000 |
75 |
|
700–1,000 და |
≥50,000 |
50 |
|
<700 |
<50,000 |
დოზის გამოტოვება* |
გამოტოვებული მკურნალობა არ აღდგება ციკლის პერიოდში. მკურნალობა დაიწყება შემდეგი ციკლის 1 დღესმას შემდეგ რაც გრანულოციტების აბსოლუტური რაოდენობა არ მიაღწევს სულ ცოტა 1, 500 (x106/ლ) და თრომბოციტების რაოდენობა მიაღწევს 100,000 (x106/ლ).
|
გემციტაბინის დოზის მოდიფიკაცია საკვერცხის სიმსივნის ციკლისთვის კარბოპლატინთან ერთად კომბინაციაში |
||
|
გრანულოციტების აბსოლუტური რაოდენობა (x106/ლ) |
თრომბოციტების რაოდენობა (x106/ლ), |
გემციტაბინის სტანდარტული დოზის პროცენტულობა % |
|
>1,500 და |
>100,000 |
100 |
|
1,000–1,5000 ან |
75,000–100,000 |
50 |
|
700–1,000 ან |
≥75,000 |
დოზის გამოტოვება* |
გამოტოვებული მკურნალობა არ აღდგება ციკლის პერიოდში. მკურნალობა დაიწყება შემდეგი ციკლის 1 დღეს, მას შემდეგ რაც გრანულოციტების აბსოლუტური რაოდენობა არ მიაღწევს სულ ცოტა 1, 500 (x106/ლ) და თრომბოციტების რაოდენობა მიაღწევს 100,000 (x106/ლ).
დოზის მოდიფიკაცია ჰემატოლოგიური ტოქსიურობის გამო შემდგომ ციკლებში, ყველა ჩვენებების დროს
გემციტაბინის დოზა უნდა შემცირდეს საწყისი ციკლის პირველადი დოზის 75%–მდე, შემდეგი ჰემატოლოგიური ტოქსიურობის შემთხვევაში:
• გრანულოციტების აბსოლუტური რაოდენობა< 500 x106/ლ 5–ზე მეტი დღის განმავლობაში
• გრანულოციტების აბსოლუტური რაოდენობა< 100 x106/ლ 3–ზე მეტი დღის განმავლობაში
• ფებრილური ნეიტროპენია
• თრომბოციტები<25,000 x106/ლ
• ციკლის დაყოვნება 1–ზე მეტი კვირის მანძილზე ტოქსიურობის გამო
მიღების მეთოდი
გემციტაბინის გადატანა ხდება კარგად ინფუზიის დროს და შეიძლება იქნას დანიშნული ამბულატორიული ზედამხედველობის ქვეშ. სისხლდენის შემთხვევაში, ინფუზია უნდა შეწყდეს მაშინვე და დაიწყოს სხვა სისხლძარღვში. პაციენტის მონიტორინგი უნდა განხორციელდეს ყურადღებით პრეპარატის მიღების შემდეგ.
დამტკიცებული სახელის 40მგ/მლ კონცენტრატი ინფუზიის ხსნარისთვის უნდა იქნას გახსნილიგამოყენების წინ (იხილეთ პარაგრაფი 4.4. და 6.6). რეკომენდირებულია ფართო ვენების გამოყენება ინფუზიისთვის, რათა ვენის დაზიანება და სისხლდენის მოხდეს პრევენცია.
სპეციალური მოსახლეობა
პაციენტები გაუარესებული თირკმლისა და ღვიძლის ფუნქციებით
გემციტაბინი უნდა იქნას დიდი სიფრთხილით გამოყენებული დიდი სიფრთხილით პაციენტებში ღვიძლისა და თირკმლის უკმარისობით, რადგან კლინიკური კვლევები არ გვაწვდის საკმარისი ინფორმაციას რეალური დოზის რეკომენდაციების შესახებ აღნიშნული პაციენტებისთვის (იხილეთ პარაგრაფი 4.4.; 4.8 და 5.2).
ასაკოვანი პაციენტები (>65 წელი)
გემციტაბინის გადატანა ხდება კარგად პაციენტებში 65 წლის ზემოთ. არ არის მტკიცებულება იმის შესახებ, რომ საჭიროა დოზის რეგულირება ასაკოვან ადამიანებში, გარდა იმისა, რაც რეკომენდირებულია ყველა პაციენტისთვის, (იხილეთ პარაგრაფი 5.2.).
ბავშვთა პოპულაცია (<18 წლამდე)
გემციტაბინის გამოყენება არ არის რეკომენდირებული ბავშვებში 18 წლამდე უსაფრთხოებისა და ეფექტიანობის შესახებ არასაკმარისი მონაცემების გამო.
უკუჩვენებები
– ჰიპერმგრძნობელობა აქტიური ნივთირების ან შემავსებლების მიმართ
– ძუძუთი კვება (იხილეთ პარაგრაფი 4.6)
გამოყენების შესახებ სპეციალური გაფრთხილებები და წინასწარი ზომები
ინფუზიის დროის გახანგრძლივება და გაზრდილი დოზირების სიხშირე მოცემულია ტოქსიურობის გაზრდის მიზნით.
დამტკიცებული სახელის 40მგ/მლ კონცენტრატი ინფუზიის ხსნარისთვის უნდა იქნას გახსნილიგამოყენების წინ (იხილეთ პარაგრაფი 4.2. და 6.6). რეკომენდირებულია ფართო ვენების გამოყენება ინფუზიისთვის, რათა ვენის დაზიანება და სისხლდენის მოხდეს პრევენცია.
ჰემატოლოგიური ტოქსიურობა
გემციტაბინს შეუძლია დათრგუნოს ძვლის ტვინის ფუნქცია, რომელიც გამოვლინდება ლეიკოპენიის, თრომბოციტოპენიისა და ანემიის სახით.
პაციენტები, რომლებიც იღებენ გემციტაბინს, უნდა იყვნენ მონიტორინგის ქვეშ ცალკეული დოზის წინ თრომბოციტის, ლეიკოციტისა და გრანულოციტისთვის. თერაპიის დროებითი შეჩერება ან მოდიფიკაცია უნდა იქნას განხილული, როდესაც მედიკამენტით გამოწვეული ძვლის ტვინის დათრგუნვა იქნება აღმოჩენილი (იხილეთ პარაგრაფი 4.2.). თუმცა, მიელოსუპრესია არის ხანმოკლე და ჩვეულებრივ არ მოყვება დოზის შემცირება და შეწყვეტა.
პერიფერალური სისხლის ანალიზი შეიძლება გაუარესდეს გემციტაბინის მიღების შეწყვეტის შემდეგ. ძვლის ტვინის გაუარესებული ფუნქციის მქონე პაციენტებში მკურნალობა უნდა დაიწყოს სიფრთხილით. სხვა ციტოტოქსიურ მკურნალობებთან ერთად, კუმულაციური ძვლის ტვინის სუპრესია უნდა იქნას გათვალისწინებული გემციტაბინით მკურნალობის დროს სხვა ქიმიოთერაპიასთან ერთად.
ღვიძლის და/ან თირკმლის უკმარისობა
გემციტაბინის დანიშვნამ პაციენტებში ღვიძლის თანმხლები მეტასტაზებით ან ჰეპატიტის, ალკოჰოლიზმის ან ღვიძლის ციროზის სამედიცინო ისტორიით შეიძლება გამოიწვიოს საბაზისო ღვიძლის უკმარისობის გამწვავება.
პაციენტები, რომლებშიც AST მომატებულია, მიიღეს გემციტაბინი მომატებული ტოქსიურობის გარეშე, მაგრამ პაციენტებს გაზრდილი ბილირუბინის დონით (>1.6მგ/დლ) ჰქონდათ ჰეპატოტოქსიურობის მნიშვნელოვნად გაზრდილი რისკი გემციტაბინის თერაპიის შემდეგ. დოზის შემცირების შესახებ რეკომენდაცია გაიცემა ღვიძის დისფუნქციის დროს.
თირკმლის დისფუნქციის მქონე პაციენტებს განუვითარდათ უჩვეულო გვერდითი ეფექტები გემციტაბინის მიღების პასუხად, განსაკუთრებით კანის ტოქსიურობა და დიფუზური ერითემისა და დესქვამაციის ფორმით.
თირკმლისა და ღვიძლის ფუნქციის ლაბორატორიული შეფასება (ვირუსოლოგიური ანალიზების ჩათვლით) უნდა შესრულდეს პერიოდულად.
გემციტაბინი უნდა იქნას გამოყენებული სიფრთხილით პაციენტებში ღვიძლის უკმარისობით ან გაუარესებული თირკმლის ფუნქციით, ვინაიდან კლინიკური კვლევების მიერ არ არის საკმარისი ინფორმაცია ზუსტი დოზის რეკომენდაციის შესახებ პაციენტის მოსახლეობისთვის. (იხილეთ პარაგრაფი 4.2.).
თანმხლოები რადიოგრაფია
თანმხლოები რადიოგრაფია (ერთად ან ≤7 დღე ცალკე): ტოქსიურობა აღრიცხული იქნება (იხილეთ პარაგრაფი 4.5. გამოყენების დეტალებისა და რეკომენდაციებისთვის).
ღვიძლის ვაქცინაცია
ყვითელი ცხელების ვაქცინა და სხვა ცოცხალი შემცირებული ვაქცინები არ არის რეკომენდირებული პაციენტებში, რომლებიც მკურნალობენ გემციტაბინით. (იხილეთ პარაგრაფი 4.5).
კარდიოვასკულარული
გულის და/ან სისხლძარღვთა მოშლის რისკის გამო გემციტაბინის მკურნალობის დროს, განსაკუთრებული სიფრთხილე უნდა იქნას გამოჩენილი პაციენტებისთვის, რომლებსაც თან ახლავს კარდიოვასკულარული მოვლენების ისტორიის მქონე პაციენტების მიმართ.
ფილტვის
ფილტვისმიერი გამოვლინებები, ზოგჯერ სერიოზული დაავადებები (როგორიცაა; ფილტვის ედემა, ინტერსტიციალური პნევმონიტი ან მოზრდილთა რესპირატორული დისტრეს სინდრომი) დაფიქსირდა გემციტაბინის მკურნალობის დროს. ამ გამოვლინებების ეტიოლოგია უცნობია. თუ მსგავსი გამოვლინებები ვითარდება, უნდა იქნას განხილული გემციტაბინის თერაპიის შეწყვეტის საკითხი. სიმპტომურმა თერაპიამ შეიძლება ხელი შეუწყოს მდგომარეობის გაუმჯობესებას.
თირკმელი
კლინიკური მონაცემები, რომლებიც შეესაბამება ჰემოლიზურ ურემიულ სინდრომს ნაკლები სიხშირით იქნა დაფიქსირებული პაციენტებში, რომლებიც იღებდნენ გემციტაბინს (იხილეთ პარაგრაფი 4.8.). გემციტაბინის მიღება უნდა შეწყდეს მიკროანგიოპათიური ჰემოლიზური ანემიის პირველი ნიშნების გამოჩენისას, როგორიცაა ჰემოგლობინის მკვეთრი დაცემა, რომელსაც თან ახლავს თრომბოციტოპენია, შრატის ბილირუბინის, შრატის კრეატინინის, სისხლის შარდოვანას აზოტის ან LDH მომატება. თირკმლის უკმარისობა შეიძლება არ აღმოჩნდეს შექცევადი, და თერაპიის შეწყვეტა და დიალიზი შეიძლება გახდეს საჭირო.
ნაყოფიერება
ნაყოფიერების შესახებ კვლევების დროს აღმოჩნდა, რომ გემციტაბინი იწვევს ჰიპოსპერმატოგენეზს მამრ თაგვებში (იხილეთ პარაგრაფი 5.3.). შესაბამისად, მამაკაცს, რომელიც მკურნალობს გემციტაბინით, ურჩევენ თავი შეიკავოს ბავშვის მამობისგან მკურნალობის დამთავრებიდან 6–თვემდე პერიოდის მანძილზე და გაითვალისწინოს რჩევა სპერმის კრიოკონსერვაციასთან დაკავშირებით მკურნალობის დაწყებამდე უნაყოფობის შესაძლებლობის წარმოშობის გამო, რაც გემციტაბინით მკურნალობით არის გამოწვეული. (იხილეთ პარაგრაფი 4.6.).
სხვა სამედიცინო პრეპარატებთან ურთიერთზემოქმედება და ურთიერთზემოქმედების სხვა ფორმები
ურთიერთზემოქმედებასთან დაკავშირებული სხვა სპეციფიური კვლევები არ ჩატარებულა (იხილეთ პარაგრაფი 5.2.).
რადიოთერაპია
თანმხლები (სხვა პრეპაარტებთან მიწოდება ან ≤7 დღე ცალკე მიწოდება) ტოქსიურობა, რაც ასოცირებულია კომბინირებულ თერაპიასთან, დამოკიდებულია მრავალ ფაქტორზე, მათ შორის გემციტაბინის დოზა, მისი მიღების სიხშირე, რადიაციის დოზა, რადიოთერაპიის დაგეგმვის ტექნიკა, სამიზნე ქსოვილი, და საჭირო მოცულობა. პრეკლინიკური და კლინიკური კვლევები გვიჩვენებს, რომ გემციტაბინს გააჩნია რადიოსენსიტიური საქმიანობა. ერთი კვლევის დროს, სადაც გემციტაბინი დაინიშნა დოზით 1,000 მგ/მ2 ერთდროულად გულმკრედის რადიაციასთნ ერთად 6 მომდევნო კვირის მანძილზე ფილტვის არაწვრილუჯრედოვანი სიმსივნით დაავადებულ პაციენტებში, შეიმჩნეოდა მნიშვნელოვანი ტოქსიურობა ძლიერი, პოტენციურად სიცოცხლისთვის საშიში მუკოციტის გამოვლინებით, მეტად ეზოფაგიტის და პნევმონიტის სახით, განსაკუთრებით იმ პაციენტებში, რომლებიც რადიოთერაპიის დიდ მოცულობას იღებდნენ (მკურნალობის საშუალო მოცულობა 4,795 მ3) . შემდგომში ჩატარებული კვლევები გვთავაზობს, რომ უფრო რეალურია გემციტაბინის დანიშვნა შედარებით მცირე დოზებით თანმხლებ რადიაციასთან ერთად, რომელსაც თან ახლავს სავარაუდო ტოქსიურობა, როგორიცაა II ფაზის კვლევა ფილტვის არამცირეუჯრედოვანი სიმსივნის დროს, სადაც გულმკრედის რადიაციის დოზა 66 Gy გამოიყენება პარალელურად გემციტაბინის (600 მგ/მ2 ოთხჯერ) და ცისპლატინის (80 მგ/მ2 ორჯერ) მიღებასთან ერთად 6 კვირის განმავლობაში. თერაპიულ რადიაციასთან ერთად გემციტაბინის
უსაფრთხო მიღების ოპტიმალური რეჟიმი ჯერ არ არის დადგენილი სიმსივნის ყველა შემთხვევის დროს.
არათანმხლები მკურნალობისას (მიცემა ხდება <7 დღე) მონაცემთა ანალიზი არ მიუთითებს გაძლიერებულ ტოქსიურობაზე, როდესაც გემციტაბინი იმიშნება 7 დღის მანძილზე რადიაციის დაწყებამდე ან მის შემდეგ. მონაცემების მიხედვით გემციტაბინის მიღება შეიძლება იქნას დაწყებული რადიაციის მწვავე ეფექტების გადაწყვეტის შემდეგ ან რადიაციის დასრულებიდან ერთი კვირის შემდეგ.
რადიაციით გამოწვეული დაზიანება დაფიქსირდა სამიზნე ქსოვილზე (მაგალითად, ეზოფაგიტი, კოლიტი, და პნევმონიტი) გენტამიცინის გამოყენებისას ორივე როგორც თანმხლები ასევე არათანმხლები მკურნალობის დროს.
სხვა
ყვითელი ცხელებისა და ცოცხალი დასუსტებული ვაქცინები არ არის რეკომენდიურებული სისტემური, შესაძლოა ფატალური დაავადების რისკის გამო განსაკუთრებით იმუნოსუპრესიულ პაციენტებში.
ორსულობა და ლაქტაცია
ორსულობა
ორსულ ქალებში გემციტაბინის გამოყენების ადექვატური მონაცემები არ არსებობს. ცხოველებში ჩატარებული კვლევები გვიჩვენებს რეპროდუქციულ ტოქსიურობას (იხილეთ პარაგრაფი 5.3.). ცხოველთა კვლევებით მიღებული მონაცემებისა და გემციტაბინის მოქმედების მექანიზმის საფუძველზე, აღნიშნული ნივთიერება არ უნდა იქნას გამოყენებული ორსულობის დროს თუ ეს გარდაუვალი არ არის.
ქალებს ურჩევენ თავი შეიკავონ ორსულობისგან გემციტაბინით მკურნალობის პერიოდში ან გააფრთხილონ ექიმი ორსულობის დადგომის შესახებ დაუყოვნებლივ.
ძუძუთი კვება
არ არის ცნობილი იმის შესახებ, ხვდება თუ არა გემციტაბინი დედის რძეში და ასევე რა ყარყოფით გავლენას ახდენს იგი ახალშობილზ, რომელიც დედის რძით იკვებება. ძუძუთი კვება უნდა შეწყდეს გემციტაბინით თერაპიის დროს.
ნაყოფიერება
ნაყოფიერების შესახებ კვლევების დროს აღმოჩნდა, რომ გემციტაბინი იწვევს ჰიპოსპერმატოგენეზს მამრ თაგვებში (იხილეთ პარაგრაფი 5.3.). შესაბამისად, მამაკაცს, რომელიც მკურნალობს გემციტაბინით, ურჩევენ თავი შეიკავოს ბავშვის მამობისგან მკურნალობის დამთავრებიდან 6–თვემდე პერიოდის მანძილზე და გაითვალისწინოს რჩევა სპერმის კრიოკონსერვაციასთან დაკავშირებით მკურნალობის დაწყებამდე უნაყოფობის შესაძლებლობის წარმოშობის გამო, რაც გემციტაბინით მკურნალობით არის გამოწვეული. (იხილეთ პარაგრაფი 4.6.).
მანქანის ტარებასა და დანადგარების გამოყენებაზე გავლენა
მანქანის ტარებასა და დანადგარების გამოყენებაზე გავლენის დადგენის შესახებ კვლევები არ ჩატარებულა. თუმცა, დადასტურდა, რომ გემციტაბინის მიღება იწვევს ზომიერ ძილიანობას, განსაკუთრებით ალკოჰოლის მოხმარებასთან ერთად კომბინაციაში. პაციენტებმა სიფრთხილე უნდა გამოიჩინონ ტარების ან დანადგარების გამოყენების მხრივ, ვიდრე არ გაირკვევა, რომ ისინი არ არიან მძინარე მდგომარეობაში
არასასურველი ეფექტები
ყველაზე მეტად აღრიცხული გემციტაბინის მიღებით გამოწვეული გვერდითი რეაქციები მოიცავს: ღებინების შეგრძნება ღებინების გარეშე, ღვიძლია ტრანსამინაზებისა (AST/ALT) და ალკალინ ფოსფატაზას მომატება, რაც აღრიცხულია პაციენტთა დაახლოებით 60%–ში, პროტეინურია და ჰემატურია პაციენტთა დაახლოებით 50%–ში, დისპნეა–10–40%–ში (ყველაზე მაღალი შემთხვევები ფილტვის კიბოთ დაავადებულ პაციენტებში), კანის ალერგიული გამონაყარი –25%–ში და ქავილი–10%–ში.
გვერდითი რეაქციების სიხშირე და სიძლიერე დამოკიდებულია დოზაზე, ინფუზიის სიხშირესა და დოზებს შორის ინტერვალზე (იხილეთ პარაგრაფი 4.2.).
კლინიკური კვლევის მონაცემები
სიხშირეები განისაზღვრება შემდეგნაირად: ძალიან ხშირი (≥1/10), ხშირი (≥1/100–დან <1/10–მდე), უჩვეულო (≥1/1000–დან <1/100–მდე), იშვიათი (≥1/10,000–დან <1/1000–მდე), ძალიან იშივიათი (<1/10,000).
არასასურველი ეფექტებისა და სიხშირეების შესახებ ქვემოთ მოცემული ცხრილი დაფუძნებულია კლინიკური კვლევების მონაცემებზე. ცალკეული სიხშირის დაჯგუფების შიგნით, არასასურველი ეფექტები წარმოდგენილია შემცირებული სიმძიმის ხარისხის მიხედვით.
|
სისტემა ორგანო ჯგუფი |
სიხშირის დაჯგუფება |
|
სისხლისა და ლიმფური სისტემის მოშლა |
ძალიან ხშირი ● ლეიკოპენია (ნეიტროპენია ხარისხი 3=19.3%; ხარისხი 4=6% ძვლის ტვინის სუპრესია არი მცირედან ზომიერად გამოხატული და უმეტესად გავლენას ახდენს გრანულოციტების რაოდენობაზე (იხილეთ პარაგრაფი 4.2.).
ხშირი
ძალიან იშვიათი
|
|
იმუნური სისტემის მოშლა |
ძალიან იშვიათი
|
|
მეტაბოლიზმისა და კვების მოშლა |
ხშირი
|
|
ნერვული სისტემის მოშლა |
ხშირი
|
|
კარდიალური დარღვევა |
იშვიათი
|
|
ვასკულარული დარღვევა |
იშვიათი
ძალიან იშვიათი
|
|
რესპირატორული, გულმკერდის და მედიასტინალური დარღვევები |
ძალიან იშვიათი
ხშირი
უჩვეულო
იშვიათი
|
|
კუჭ–ნაწლავის ტრაქტის მოშლა |
ძალიან იშვიათი
ხშირი
|
|
ჰეპატო–ბილიარული დარღვევა |
ძალიან ხშირი
ხშირი
იშვიათი
|
|
კანისა და კანქვეშა ქსოვილის დარღვევა |
ძალიან ხშირი
ხშირი
იშვიათი
ძალიან იშივიათი
|
|
ჩონჩხისა და კუნთების და შემაერთებილი ქსოვილის მხრივ დარღვევები |
ხშირი
|
|
თირკმლისა და შარდვის მხრივ დარღვევა |
ძალიან ხშირი
იშვიათი
|
|
ზოგადი დარღვევა და დანიშვნის ადგილის მდგომარეობა |
ძალიან ხშირი
ხშირი
იშვიათი * ინექციის ადგილის რეაქციები–ძირითადად მცირედ გამოხატული |
|
დაზიანება, მოწამვლა, და პროცედურული გართულებები |
|
|
|
|
რეგისტრაციის შემდგომი გამოყენების გამოცდილება (სპონტანური ანგარიშები), სიხშირე არ არის ცნობილი (არ შეიძლება იქნას შეფასებული ხელმისაწვდომო მონაცემებით)
ნერვული სისტემის მოშლა
ცერებროვასკულარული შემთხვევა
ვასკულარული მოშლა
გაგნგერნის კლინიკური ნიშნები
კუჭ–ნაწლავის ტრაქტის მოშლა
იშემიური კოლიტი
ჰეპატო–ბილიარული დარღვევა
მძიმე ჰეპატოტოქსიურობა, ღვიძლის უკმარისობისა და სიკვდილის ჩათვლით
კანისა და კანქვეშა ქსოვილის დარღვევა
ლიელის სინდრომი, სტივენ–ჯონსის სინდრომი
დიფუზური ერითემა და დესქვამაცია, რომელიც შეინიშნება რენალური დისფუნქციის მქონე პაციენტებში (იხილეთ პარაგრაფი 4.4.)
დაზიანება, მოწამვლა, და პროცედურული გართულებები
უკვე დასხივებული არეს ადგილობრივი ანთებითი რეაქცია
კომბინაციური გამოყენება ძუძუს კიბოს დროს
3 და 4 ხარისხის ჰემატოლოგიური ტოქსიურობის სიხშირე, განსაკუთრებით ნეიტროპენია, იზრდება, როცა ხდება გემციტაბინით მკურნალობა პაცლიტაქსელთან კომბინაციაში. თუმცა, გვერდითი რეაქციების ზრდა არ აირს დაკავშირებული ინფექციების ან ჰემორაგიული შემთხევვების მომატებულ შემთხვევებთან. დაღლა და ფებრილური ნეიტროპენია ხდება უფრო ხშირად გემციტაბინი გამოიყენება პაცლიტაქსელთან კომბინაციაში. დაღლა, რომელიც არ არის ასოცირებული ანემიასთან ჩვეულებრივ იხსნება პირველი ციკლის შემდეგ.
|
3 და 4 ხარისხის გვერდითი რეაქციები პაცლიტაქსელის შედარება პაცლიტაქსელს პლიუს გემციტაბინთან |
||||
|
|
პაციენტთა რაოდენობა (%) |
|||
|
|
პაცლიტაქსელის ჯგუფი (N=259) |
პაცლიტაქსელს პლიუს გემციტაბინის ჯგუფი (N=264) |
||
|
|
ხარისხი 3 |
ხარისხი 4 |
ხარისხი 3 |
ხარისხი 4 |
|
|
|
|
|
|
|
ლაბორატორიული |
|
|
|
|
|
ანემია |
5 (1.9) |
1 (0.4) |
15 (5.7) |
3 (1.1) |
|
თრომბოციტოპენია |
0 |
0 |
14 (5.3) |
1 (0.4) |
|
ნეიტროპენია |
11 (4.2.) |
17 (6.6.)* |
82 (31.3) |
45 (17.2)* |
|
არა–ლაბორატორიული |
|
|
|
|
|
ფებრილური ნეიტროპენია |
3 (1.2) |
0 |
12 (4.6) |
1 (0.4) |
|
დაღლა |
3 (1.2) |
1 (0.4) |
15 (5.7) |
2 (0.8) |
|
დიარეა |
5 (1.9) |
0 |
8 (3.1.) |
0 |
|
მოტორული ნეიროპათია |
2 (0.8) |
0 |
6 (2.3) |
1 (0.4) |
|
სენსორული ნეიროპათია |
9 (3.5) |
0 |
14 (5.3) |
1 (0.4) |
* ხარისხი 4 ნეიტროპენია, რომელიც გრძელდება 7 დღეზე მეტი დღის განმავლობაში აღირიცხება კომბინაციური ჯგუფის პაციენტთა 12.6%–ში და პაცლიტაქსელის ჯგუფის 5%–ში.
კომბინაციური გამოყენება შარდის ბუშტის სიმსივნის დროს
|
3 და 4 ხარისხის გვერდითი რეაქციები MVAC შედარება გემციტაბინი პლიუს ცისპლატინთან |
||||
|
|
პაციენტთა რაოდენობა (%) |
|||
|
|
MVAC (მეთოთრექსატი, ვინბლასტინი, დოქსორუბიცინი და ცისპლატინი) ჯგუფი (N=196) |
გემციტაბინი პლიუს ცისპლატინის ჯგუფი (N=200) |
||
|
|
ხარისხი 3 |
ხარისხი 4 |
ხარისხი 3 |
ხარისხი 4 |
|
|
|
|
|
|
|
ლაბორატორიული |
|
|
|
|
|
ანემია |
30 (16) |
4 (2) |
47 (24) |
7 (4) |
|
თრომბოციტოპენია |
15 (8) |
25 (13) |
57 (29) |
57 (29) |
|
არა–ლაბორატორიული |
|
|
|
|
|
გულისრევა და ღებინება |
37 (19) |
3(2) |
44 (22) |
0 (0) |
|
დიარეა |
15 (8) |
1 (1) |
6 (3) |
0 (0) |
|
ინფექცია |
19 (10) |
10 (5) |
4 (2) |
1 (1) |
|
სტომატიტი |
34 (18) |
8 (4) |
2 (1) |
0 (0) |
კომბინაციური გამოყენება ფილტვის არაწვრილუჯრედოვანი სიმსივნის დროს
|
3 და 4 ხარისხის გვერდითი რეაქციები გემციტაბინი პლიუს ცისპლატინის შედარება გემციტაბინი პლიუს პაცლიტაქსელთან |
||||
|
|
პაციენტთა რაოდენობა (%) |
|||
|
|
გემციტაბინი პლიუს ცისპლატინის (N=293) |
გემციტაბინი პლიუს პაცლიტაქსელის ჯგუფი (N=300) |
||
|
|
ხარისხი 3 |
ხარისხი 4 |
ხარისხი 3 |
ხარისხი 4 |
|
ჰეპატოლოგიური ტოქსიურობა |
|
|
|
|
|
ნეიტროფილების რაოდენობა |
24 |
39 |
18 |
57 |
|
თრომბოციტების რაოდენობა |
22 |
28 |
4 |
2 |
|
ანემია |
27 |
1 |
12 |
1 |
|
ინფექცია |
2 |
1 |
4 |
2 |
|
ფებრილური ნეიტროპენია |
1 |
3 |
2 |
14 |
|
არა–ჰეპატოლოგიური ტოქსიურობა |
|
|
|
|
|
კარდიალური ტოქსიურობა |
3 |
1 |
0 |
1 |
|
თირკმლისმიერი ტოქსიურობა |
2 |
1 |
0 |
0 |
|
გულისრევა |
37 |
0 |
25 |
0 |
|
ღებინება |
7 |
28 |
3 |
21 |
|
დიარეა |
2 |
1 |
1 |
6 |
|
ჰიპერმგრძნობელობა |
0 |
0 |
2 |
1 |
|
სისუსტე |
17 |
0 |
13 |
1 |
|
ნეიროპათია |
9 |
0 |
5 |
0 |
|
ყველა ტოქსიური ეფექტი, უმაღლესი ხარისხი |
21 |
68 4 ხარისხი 5 |
19 |
68 4 ხარისხი 5 |
კომბინაციური გამოყენება საკვერცხის სიმსივნის დროს
|
3 და 4 ხარისხის გვერდითი რეაქციები კარბოპლატინის შედარება გემციტაბინი პლიუს კარბოპლატინთან |
||||
|
|
პაციენტთა რაოდენობა (%) |
|||
|
|
კარბოპლატინის ჯგუფი (N=174) |
გემციტაბინი პლიუს კარბოპლატინის ჯგუფი (N=175) |
||
|
|
ხარისხი 3 |
ხარისხი 4 |
ხარისხი 3 |
ხარისხი 4 |
|
|
|
|
|
|
|
ლაბორატორიული |
|
|
|
|
|
ანემია |
10 (5.7) |
4 (2.3) |
39 (22.3) |
9 (5.1) |
|
ნეიტროპენია |
19 (10.9) |
2 (1.1) |
73 (41.7) |
50 (28.6) |
|
თრომბოციტოპენია |
18 (10.3) |
2 (1.1) |
53 (30.3) |
8 (4.6) |
|
ლეიკოპენია |
11 (6.3) |
1 (0.6) |
84 (48.0) |
9 (5.1) |
|
არა–ლაბორატორიული |
|
|
|
|
|
ჰემორაგია |
0 (0) |
0 (0) |
3 (1.8) |
0 (0) |
|
ფებრილური ნეიტროპენია |
0 (0) |
0 (0) |
2 (1.1) |
0 (0) |
|
ინფექცია ნეიტროპენიის გარეშე |
0 (0) |
0 (0) |
0 (0) |
0 (0) |
სენსორული ნეიტროპათია იყო აგრეთვე უფრო ხშირი კომბინაციურ ჯგუფში კარბოპლატინის ჯგუფთან შედარებით
ზედმეტი დოზირება
გემციტაბინის ზედმეტი დოზირების შემთხვევაში არ არის ცნობილი ანტიდოტი. ისეთი მაღალი დოზები როგორიცაა, 5700 მგ/მ2 დაინიშნა ინტრავენური ინფუზიით 30 წუთის განმავლობაში ყოველ 2 კვირაში კლინიკურად მისაღებ ტოქსიურობასთან ერთად. საეჭვო ზედმეტი დოზირების შემთხვევაში, პაციენტის მონიტორინგი უნდა მოხდეს, რომლის დროსაც სისხლის ანალიზი უნდა იყოს შესაფერისი და პაციენტმა მიიღოს დამხმარე თერაპია, საჭროების შემთხვევაში.
ფარმაკოლოგოური თვისებები
ფარმაკოდინამიკური თვისებები
ფარმაკოთერაპიული ჯგუფი: პირიმიდინის ანალოგები
ATC კოდი: L0IBC05
ციტოტოქსიური საქმიანობა უჯრედის კულტურებში
გემციტაბინი გვიჩვენებს მნიშვნელოვან ციტოტოქსიურ შედეგს კულტივირებულ თაგვისა და ადამიანის ქსოვილებში. მისი მოქმდედება არის ფაზაზე ორიენტირებული, რადგან გემციტაბინი კლავს უჯრედებს, რომელშინ მიმდინარეონს დნმ–ს სინთეზი ( S ფაზა), გარკვეული გარემოებების დროს ის ბლოკავს უჯრედების რეგრესიას GI/S ფაზის ზღვარის შეერთებაზე. ხელოვნურ პირობებში, გემციტაბინის ციტოტოქსიური ეფექტი დამოკიდებულია კონცენტრაციასა და დროზე.
პრეკლინიკური მოდელების სიმსივნის საწინააღმდეგო მოქმედება
ცხოველის სიმსივნის მოდელებში, სიმსივნის საწინააღმდეგო მოქმედება დამოკიდებულია გრაფიკზე. როდესაც გემციტაბინის დანიშვნა ხდება ყოველდღიურად, მაღალი სიკვდილიანობა, მაგრამ მინიმალური სიმსივნის საწინააღმდეგო მოქმედებაშეინიშნება. გემციტაბინის მიღება ხდება ყოველ მესამე ან მეოთხე დღეს, ის შეიძლება იქნას დანიშნული არა–ლეტალური დოზებში, არსებითი სიმსივნის საწინააღმდეგო მოქმედებით თაგვის სიმსივნეთა ფართო სპექტრის შეწმთხვევაში.
მოქმედების მექანიზმი
უჯრედოვანი მეტაბოლიზმი და მოქმედების მექანიზმი: გემციტაბინი (dFdc), რომელიც არის პირამიდინის ანტიმეტაბოლიოტი, მეტაბოლოზმს განიცდის უჯრედოვან დონეზე ნუკლეოზიდ კინაზას მიერ, აქტივ დეფოსფატისა (dFdCDP) და ტრიფოსფატის ნუკლეოზიდში. გემციტაბინის ციტოტოქსიური ეფექტი დნმ სინთეზის ინჰიბირებაში მდგომარეობს მოქმედების ორი მექანიზმის საშუალებით dFdCDP და dFdCTP. პირველი dFdCDP თრგუნავს რიბონყუკლეოტიდის რედუქტაზას, რომელიც პასუხისმგებელია რეაქციების კატალიზირებაზე, რაც წარმოშობს დეზოქსინუკლეოზიდ ტრიფოსფატს ( dCTP) დნმ–ის სინთეზისთვის. აღნშნული ენზიმის ინჰიბირება dFdCDP მიერ ამცირებს დეზოქსინუკლეოზიდის კონცენტარციას ზოგადად, და განსაკუთრებით dcTP–ს. მეორე dFdcTP კონკურენციას უწევს dCTP დნმ–ის ინკორპორაციის თვალსაზრისით.
გემციტაბინის მცირე რაოდენობა ასევე ჩართულია დნმ–ში. dcTP–ს შემცირებული უჯრედოვანი კონცენტრაცია იწვევს dFdcTP–ს ჩრთვას დნმ–ში. დნმ–ს პოლიმერაზას ეპსილონს ნაკლები შესაძლებლობა გააჩნია გააუვნებლოს გემციტაბინი და ხელი შეუწყოს დნმ–ს ჯაჭვის ზრდას. გემციტაბინის დნმ–ში ჩართვის შემდეგ ერთი დამატებითი ნუკლეოტიდი ემატება ზრდად დნმ–ს ჯაჭვს. აღნშნულის დამატებსი შემდეგ ხდება დნმ–ს სინთეზის სრული ინჰიბირება, (შენიღბული ჯაჭვის შეწყვეტა). დნმ–ში ჩართვის შემდეგ გემციტაბინი იწვევს დაპროგრამებული უჯრედების სიკვდილს რაც ცნობილია აპოპტოზის სახელით.
კლინიკური მონაცემები
შარდის ბუშტის კიბო
რანდომიზირებულმა III ფაზის კვლევამ 405 ბოლო სტადიაზე მყოფი ან მეტასტაზური უროთელიალური გარდამავალ–უჯრედოვანი კარცინომით დაავადებულ პაციენტში არ აჩვენა სვხაობა მკურნალობის ქვეშ მყოფ ორ ჯგუფს შორის, გემციტაბინის/ცისპლატინის შედარება მეთოტრექსატეილი/ვინბლასტინი/ადრიამიცინი/ცისპლატინთან (MVAC) საშალო გადარჩენის მხრივ (12.8 და 14.8 თვეები შესაბამისად, p=0.547), დაავადების პროგრესირების დრო (7.4 და 7.6 თვეები შესაბამისად, p=0.842), და პასუხის სიჩქარე (49.4 % და 45.7%, შესაბამისად, p=0.512). თუმცა გემციტაბინისა და ცისპლატინის კომბინაციას გააჩნდა უკეთესი ტოქსიურობი პროფილი MVAC–თან შედარებით.
პანკრეასის სიმსივნე
რანდომიზირებული III ფაზის კვლევის დროს 126 ბოლო სტადიაზე მყოფი ან მეტასტაზური პანკრეასის სიმსივნით დაავადებულ პაციენტში, გემციტაბინმა აჩვენა სტატისტიკურად მნიშვნელოვანი უფრო მაღალი კლინიკური სარგებელის მხრივ რეაქციის სიჩქარე, ვიდრე 5–ფტორურაცილმა (23.8% და 4.8% შესაბამისად, p=0.0022), ასევე სტატისტიკურად მნიშვნელოვანი პროგრესირების დროის გახანგრძლივება 0.9–დან 2.3 თვემდე) (log-rank p<0.0002)) და სტატისტიკურად მნიშვნელოვანი საშუალო გადარჩენის მაჩვენებელი 4.4–დან 5.7–მდე (log-rank p<0.0024) დაფიქსირდა გენციტამინის მკურნალობის ქვეშ მყოფ პაციენტებში, იმ პაციენთებთან შედარებით, რომლებიც მკურნალობდნენ 5–ფტორურაცილით.
ფილტვის არაწვრილუჯრედოვანი სიმსივნე
რანდომიზირებულმა III ფაზის კვლევის დროს 522 არაოპერაბელურ ბოლო სტადიაზე მყოფი ან მეტასტაზური ფილტვის არაწვრილუჯრედოვანი სიმსივნით დაავადებულ პაციენტში, გემციტაბინმა, ცისპლატინთან ერთად კომბინაციაში, აჩვენა სტატისტიკურად მნიშვნელოვანი უფრო მაღალი კლინიკური სარგებელის მხრივ რეაქციის სიჩქარე, ვიდრე მხოლოდ ცისპლატინმა. (31.0% და 12.0% შესაბამისად, p=0.0001), ასევე სტატისტიკურად მნიშვნელოვანი პროგრესირების დროის გახანგრძლივება 3.7–დან 5.6 თვემდე) (log-rank p<0.0012)) და სტატისტიკურად მნიშვნელოვანი საშუალო გადარჩენის მაჩვენებელი 7.6–დან 9.1–მდე (log-rank p<0.004) დაფიქსირდა ცისპლატინთან ერთად კომბინაციაში გენციტამინის მკურნალობის ქვეშ მყოფ პაციენტებში, იმ პაციენთებთან შედარებით, რომლებიც მკურნალობდნენ ეტოპოზიდ/ცისპლატინით.
ორივე კვლევის დროს ნაპოვნი იქნა პრეპარატის მსგავსი მიღება ორივე ჯგუფში.
საკვერცხის კარცინომა
რანდომიზირებული III ფაზის კვლევის დროს 356 ბოლო სტადიაზე მყოფი საკვერცხის კარცინომით დაავადებულ პაციენტში, რომლებსაც ჰქონდათ ცულ ცოტა რეციდივი პლატინაზე დაფუძნებული თერაპიის დასრულებიდან სულ ცოტა 6 თვე, იყო რანდომიზირებული თერაპია გენციტაბინით და კარბოპლატინით (GCb) ან კარბოპლატინით (Cb). სტატისტიკურად მნიშვნელოვანი პროგრესირების დროის გახანგრძლივება 5.8–დან 8.6 თვემდე) (log-rank p=0.0038) დაფიქსირდა გენციტაბინით და კარბოპლატინით მკურნალობის ქვეშ მყოფ პაციენტებში, იმ პაციენთებთან შედარებით, რომლებიც მკურნალობდნენ კარბოპლატინით. მხრივ რეაქციის სიჩქარე იყო 47.2% GCb–ს დროს და 30.9% Cb–ს შემთხვევაში. საშუალო გადარჩენის მაჩვენებელი 18 თვე GCb–ს დროს და 17.3 Cb.
ძუძუს კიბო
რანდომიზირებულმა III ფაზის კვლევის დროს 529 ადგილობრივად თანმხლები ან მეტასტაზური ძუძუს კიბოთი დაავადებულ პაციენტში, რომლებსაც ჰქონდათ რეციდივით დამხმარე/არადამხმარე ქიმიოთერაპიის შემდეგ, გემციტაბინმა, პაცლიტაქსელთან ერთად აჩვენა სტატისტიკურად მნიშვნელოვანი პროგრესირების დროის გახანგრძლივება 3.98–დან 6.15 თვემდე (log-rank p=0.0002) იმ პაციენტებში, რომლებიც მკურნალობდნენ გემციტაბინით, პაცლიტაქსელთან ერთად იმ პაციენტებთან შედარებით, რომლებიც მკურნალობდნენ მხოლოდ პაცლიტაქსელით.
377 სიკვდილის შემდეგ, გადარჩენის მთლიანი მაჩვენებელი იყო 18.6 თვე 15. 8 თვესთან შედარებით იმ პაციენტებში, რომლებიც მკურნალობდნენ პაცლიტაქსელით. რეაქციის სიჩქარე იყო 41.4% და 26.2% შესაბამისად (p=0.0002).
ფარმაკოკინეტიკური თვისებები
გემციტაბინის ფარმაკოკინეტიკა შესწავლილ იქნა 353 პაციენტში შვილიდ კვლევის დროს. 121 ქალი და 232 მამაკაცი 29–79 წლის ასაკში. ამ პაციენტებიდან დაახლოებით 45%–ს ჰქონდა ფილტვის არაწვრილუჯრედოვანი სიმსივნე და 35%–ს პანკრეასის სიმსივნე. შემდეგი ფარმაკოკინეტიკური პარამეტრები იქნა მოპოვებული დოზებისთვის 500–დან 2,592 მგ/მ2, რომლის გადასხმა ხდებოდა 0.4–1.2 საათის განმავლობაში.
პლაზმის პიკური კონცენტრაცია (მიღებულ იქნა ინფუზიის დასრულებიდან 5 წუთში) იყო 3.2–დან. 45.–მდე ug/ml. მშობლის მსგავსი პლაზმის კონცენტრაცია 1,000 მგ/მ2 დოზის შემდეგ 30 წუთში იყო უფრო მაღალი ვიდრე 5 ug/ml დაახლოებით 30 წუთის მანძილზე ინფუზიის დასასრულს და უფრო მაღალი ვიდრე 5 ug/ml დამატებითი საათის დროს.
გავრცელება
ცენტრალური კამერის გავრცელების მოცულობა 12.4ლ/მ2 ქალებისთვის და 17.5 ლ/მ2 მამაკაცებისთვის, პეროფერიული კამერის გავრცელების მოცულობა 47. 41ლ/მ2 პეროფერიული კამერის გავრცელების მოცულობა არ უყო მგრძნობიარე აქესთან მიმართებაში. პლაზმისპროტეინის შეკავშირება იყო უმნიშვნელო.
ნახევარ პერიოდი: ცვალებადობდა 42–დან 49 წუტს შორის დამოკიდებულია სქესსა და ასაკზე. რეკომენდირებული დოზის მიხედვით გემციტაბინის გაუვნებელყოფა სრულდება 5–დან 11 საათს შორის ინფუზოოს დაწყებიდან. გემციტაბინის არ განიცდის აკუმულაციას, როცა მისი მირება ხდება კვირაში ერთხელ.
მეტაბოლიზმი
გემციტაბინი სწრაფად მეტაბოლიზდება ციტიდინ დეამინაზის საშუალებით ღვიძლში, თირკმელში, სისხლსა და სხვა ქსოვილებში. მისი უჯრედშორისი მეტაბოლიზმი აწარმოებს გემციტაბინის მონო დი და ტრი ფოსფატებს. (dFdCMP,
dFdCDP and dFdCTP, რომელთაგან dFdCDP და dFdCTP მიიჩნევა აქტიურად. მისი უჯრედშორისი მეტაბოლიზმი არ შეიმჩნევა პლაზმასა ან შარდში. პირველადი მეტაბოლიტი 2 დეოქსი 2’2’ დიფლუოროურიდინი არ არის აქტიური დაგხვდება პლაზმასა და შარდში.
ექსკრეცია
სისტემური გამოყოფა ცვალებადობს 29.21 ლ/სთ/მ2–სა და 92.2 ლ/სთ/მ2–ს შორის. ექსკრეცია ქალებისთვის არის დაახლოებით 25%–ით უფრო დაბალი ვიდრე მამაკაცებში. თუმცა, სწრაფი გამოყოფა მცირდება ასაკთან ერთად ორივე სქესისთვის.
რეკომენდირებული დოზისთვის მისაღებია 1,000მგ/მ2 30 წუთიანი ინფუზია, გამოყოფის დაბალი მაჩვენებლები არ მიუთითებს გენციტაბინის დოზის დაქვეითებაზე.
შარდით ექსკეცია: 10%–ზე ნაკლები გამოიყოფა უცვლელი პრეპარატის სახით.
თირკმლით გამოყოფა: 2–დან 17–მდე ლ/სთ/მ2.
გემციტამინის მიღების შემდეგ კვირის განმავლობაში, დოზის 92–დან 98%–მდე აღდგება, 99% არის შარდში, ძირითადად dFdU–ს სახით. 1% გამოიყოფა ფეკალიებით.
dFdCT კინეტიკა
აღნიშნული მეტაბოლიტი შეიძლება იქნას ნაპოვნი პერიფერიული სისხლის მონონუკლეურ უჯრედებში. უჯერდშორისი კონცენტრაციები იზრდება გემციტაბინის დოზის 35–350 მგ/მ2/30 წუთი პროპორციულად, რაც წარმოშობს მყარ კონცეტრაციას 0.4–5 ug/ml. 5 ug/ml ზემოტ გემციტაბინის პლაზმური კონცენტრაციის დროს dFdCTP–ს დონე არ იცვლება, უჯრედების გაჯერება ხდება.
ტერმინალური გაუვნებელყოფის ნახევარდაშლის პერიოდი: 0.7–12 საათი.
dFdU კინეტიკა
პლაზმის პიკური კონცენტრაცია (მიღებულ იქნა 30 ინფუზიის დასრულებიდან 3–15 წუთში) იყო 28–52 ug/ml.
კვირაში ერთხელ მირების შედეგად კონცენტრაცია: 0,07–1,12 ug/ml დაგროვების გარეშე.
ტრიფაზური პლაზმის კონცენტარცია დროის მრუდესთან შედარებით საშუალო ტერმინალური ფაზის ნახევარ დაშლის პერიოდი; (ცვალებადობს 33–84 საათამდე).
dFdU–ს ფორმირება მშობლის მსგავსი შემადგენლობიდან: 91–98%
ცენტრალური კამერის გავრცელების საშუალო მოცულობა 18 ლ/მ2 (ცვალებადობს 11–221 ლ/მ2)
გავრცელების საშუალო მყარი მოცულობა 150 ლ/მ2 (ცვალებადობს 96–228 ლ/მ2)
ქსოვილში გავრცელება; ფართო
საშუალო გამოყოფა: 2.5 ლ/სთ/მ2 (ცვალებადობს 1–4 ლ/სთ/მ2)
შარდის გამოყოფა; სრული
გემციტაბინისა და პაცლიტაქსელის კომბინაციური თერაპია
კომბინაციური ტერაპია არ ცვლის გემციტაბინის ან პაცლიტაქსელის ფარმაკოკინეტიკას
გემციტაბინისა და კარბოპლატინის კომბინაციური თერაპია
კომბინაციური ტერაპია არ ცვლის გემციტაბინის ან კარბოპლატინის ფარმაკოკინეტიკას
თირკმლის ფუნქციის გაუარესება
მცირედან ზომიერად გამოხატული თირკმლის უკმარისობა (GFR 30მლ/წთ–დან 80 მლ/წთ–მდე) მნიშვნელოვანი ეფექტი გააჩნია გემციტაბინის ფარმაკოკინეტიკაზე.
წინაკლინიკური უსაფრთხოების მონაცემები
6 თვის განმავლობაში განმეორებითი დოზირების გამოკვლევებში თაგვებსა და ძაღლებზე, ძირითადი აღმოჩენები იყო გრაფიკზე და დოზირებაზე დამოკიდებული ჰემატოპოეთური დაქვეითება, რომელიც რევერსირებულია.
ჰემციტაბინი არის მუტაგენური ”ინ-ვიტრო” მუტაციურ ტესტში და ”ინ ვივო: ზურგის ტვინის მიკრობირთვულ ტესტში. ცხოველთა გრძელვადიანი გამოკვლევები, რომლებსაც შეეძლოთ კარცინოგენური პოტენციალის შეფასება არ შესრულებულა.
ფერტილურობის გამოკვლევებში, ჰემიციტაბინმა გამოიწვია რევერსიული ჰიპოსპერმატოგენეზი მამრობითი სქესის თაგვებში, ხოლო მდედრობითი სქესის თაგვებში რაიმე ზემოქმედება ფერტილურობაზე არ იყო აღმოჩენილი.
ცჩხოველებზე ჩატარებული ექსპერიმენტალური გამოკვლევები მიგვითითებენ რეპროდუქციულ ტოქსიურობაზე, - მომყოლი დეფექტები და სხვა ზემოქმედებები ემბრიონისა ან ფეტოსის განვითარებაზე, ჰესტაციისა ან პერი- და პოსტნატალური განვითარების სტადიაზე.
ფარმაცევტული თავისებურებანი
შემავსებლები
წყალი ინიექციისთვის
გაზავებული ჰიდროქლორის მჟავა (პჰ-ის მოსაწესრიგებლად).
შეუთავსებლობები
წინამდებარე სამედიცინო პრეპარატი არ უნდა შეირიოს სხვა სამედიცინო პრეპარატებთან გარდა 6.6 პარაგრაფში ხსენებული პრეპარატებისა.
ვარგისიანობის ვადა
შეფუთვაში:
18 თვე
სტაბილურობა პირველი გახსნის შემდეგ:
ქიმიური და ფიზიკური სტაბილურობა შეადენს 28 დღეს 2-8 გრადუსზე და ოთახის ტემპერატურაზე (15-25 გრადუსი).
მიკრობიოლოგიური თვალსაზრისით, პროდუქტი დაუყოვნებლივ უნდა იქნას გამოყენებული. დაუყოვნებელი გამოუყენებლობის შემთხვევაში, გამოყენებითი რესურსი და პირობები გამოყენებამდე იქნება მომხმარებლის პასუხისმგებლობაზე და ძირითადად არ აღემატება 24 საათს 2-8 გრადუსის ტემპერატურაზე, იმ შემთხვევაში თუ არ გაკეთებულა ხსნარი კონტროლირებად და დამტკიცებულ ასეპტიკურ პირობებში.
ვარგისიანობის ვადა გახსნის შემდეგ
ქიმიური და ფიზიკური სტაბილურობა შეადენს 28 დღეს 2-8 გრადუსზე და ოთახის ტემპერატურაზე გლუკოზის 5%-იან ან ნატრიუმ ქლორიდის 0,9% ხსნარებში (1.0 მგ/მლ, 7.0 მგ/მლ და 25 მგ/მლ).
მიკრობიოლოგიური თვალსაზრისით, პროდუქტი დაუყოვნებლივ უნდა იქნას გამოყენებული. დაუყოვნებელი გამოუყენებლობის შემთხვევაში, გამოყენებითი რესურსი და პირობები გამოყენებამდე იქნება მომხმარებლის პასუხისმგებლობაზე და ძირითადად არ აღემატება 24 საათს 2-8 გრადუსის ტემპერატურაზე, იმ შემთხვევაში თუ არ გაკეთებულა ხსნარი კონტროლირებად და დამტკიცებულ ასეპტიკურ პირობებში.
განსაკუთრებული გაფრთხილებები შენახვისთვის
შეფუთულ მდგომარეობაში:
შეინახეთ მაცივარში (2-8 გრადუსზე). არ გაყინოთ.
გახნილი სამედიცინო პროდუქტის შენახვის პირობები იხილეთ პარაგრაფში 6.4.
კონტეინერის მასალა და შემადგენლობა
უფერული მინის (ტიპი I) ფლაკონი ნაცრის ფერი რეზინის სტოპორით PH. Eur (ტიპი I).
შეფუთვის ზომები
200 მგ/5მლ: 1 ფლაკონი
1000 მგ/25 მლ: 1 ფლაკონი
2000მგ/50 მლ: 1 ფლაკონი
განსაკუთრებული გაფრთხილებები ექსპლუატაციის პროცესში
პარენტელარული წამლები უნდა შეისწავლოს ვიზულურად მყარ ნაწილაკების არსებობასა და ფერის ცვლილებაზე მათი გამოყენებამდე, როგორც ხსნარის ასევე კონტეინერის შემთხვევაში.
ხსნარის ფერის ცვლილებებისა ან ვიზუალური ნაწილაკების აღმოჩენის შემთხვევაში, იგი ექვემდებარება დაწუნვას (გადაგდებას).
სახელმწიფო დამტკიცებული დასახელების 40 მგ/მლ კონცენტრატის ინფუზიისთვის განკუთვნილი ხსნარი უნდა გაიხსნას გამოყენებამდე (იხილეთ პარაგრაფები 4.2. და 4.4.). ინფუზიისთვის რეკომენდირებულია დიდი ვენების გამოყენება სისხლძარღვის დაზიანებისა და ტრანსუდაციის თავიდან აცილების მიზნით.
გადაიტანეთ ხნსარის საჭირო რაოდენობა ასეპტური პირობების დაცვით შესაბამის ინფუზიურ ფლაკონში ან ჭურჭელში. ხსნარი გამოიყენება როგორც არის დამზადებული ან შემდგომში გაზავებული 0,9% ნატრიუმის ქლორის ხსნარში ან 5% გლუკოზის ხსნარში, საჭიროებისამებრ. კარგად შეურიეთ სითხეები ხელით.
მოპყრობა:
ციტოსტატური აგენტებისთვის არსებული სტანდართლი უსაფრთხოების გაფრთხილებები უნდა იქნას მიღებული მხედველობაში ინფუზიური ხსნარის მომზადებისა და მოპყრობის დროს. ხსნართან ურთიერთობა ხორციელდება იზოლატორში ან ციტოტოქსიკური უსაფრთხოების კაბინეტში. მოთხოვნებისამებრ გამოიყენება დამცავი ტანსაცმელი (დამცავი ხალათი, ხელთათმანები, ნიღაბი, დამცავი სათვალეები).
პრეპარატის თვალებთან კავშირმა შეიძლება გამოიწვიოს სერიოზული გაღიზიანება. დაუყოვნებლივ და ზედმიწევნით წყალი გადაავლეთ თვალებს. გაღიზიანების გაგრძელების შემთხვევაში, მიმართეთ ექიმს. კანთან ხნარის კონტაქტის შემთხვევაში, ზედმიწევნით გადაავლეთ წყალი.
სამედიცინო პრეპარატის ნარჩენები და მასალა, რომელიც გამოყენებული იქნა გახსნისა და გამოყენებაში უნდა იყოს უტილიზირებული სამედიცინო დაწესებულებების ციტოტოქსიკურ აგენტებზე დამტკიცებული სტანდარტული პროცედურების შესაბამისად და მავნე ნარჩენების უტილიზაციისთვის დადგენილი ადგილობრივი მოთხოვნების შესაბამისად
კომენტარის დამატება