ევეროლიმუსი-ჰუმანითი / everolimusi-humaniti / EVEROLIMUS-HUMANITY
სავაჭრო დასახელება
ევეროლიმუსი-ჰუმანითი
საერთაშორისო არაპატენტირებული დასახელება
ევეროლიმუსი
წამლის ფორმა
ტაბლეტები
შემადგენლობა
ყოველი ტაბლეტი შეიცავს 0,25 მგ, 0,5 მგ , 5 მგ და 10 მგ ევეროლიმუსს.
ფარმაკოთერაპიული ჯგუფი:
ანტინეოპლაზური საშუალებები, პროტეინკინაზას ინჰიბიტორები
ათქ კოდი: L04AA18
ფარმაკოლოგიური თვისებები
ფარმაკოკინეტიკა
პერორალური მიღებისას მაქსიმალური კონცენტრაცია მიიღწევა 1-2 საათში. გადანერგვის შემდეგ ევეროლიმუსის კონცენტრაცია სისხლში დოზის პროპორციულია შემდეგი დოზების დიაპაზონში- 0,25მგ- 15მგ. ჯანმრთელ მოხალისეებში და ღვიძლის ფუნქციის მსუბუქი დარღვევის მქონე პაციენტებში პლაზმის ცილებთან კავშირი შეადგენს 74%-ს. თირკმლის ტრანსპლამტაციის შემდგომ პერიოდში შემანარჩუნებელ თერაპიაზე მქოფ პაციენტებში Vd შეადგენს 342±107 ლ.
ევეროლიმუსი წარმოადგენს CYP3A4 და Р-გლიკოპროტეინის სუბსტრატს. პრეპარატის მეტაბოლიზმის ძირითადი გზებია- მონოჰიდროქსილირება და О-დეალკირება. 2 ძირითადი მეტაბოლიტი წარმოიქმნება ციკლური ლაქტონის ჰიდროლიზების გზით. არცერთს არ გააჩნია მნიშვნელოვანი იმუნოსუპრესიული აქტივობა. სისხლში წარმოდგენილია ძირითადად ევეროლიმუსი. გამოიყოფა უმეტესად (80%) განავალთან ერთად და მცირე რაოდენობით (5%) შარდთან ერთად.
ღვიძლის საშუალო ხარისხის დარღვევის მქონე პაციენტებში ევეროლიმუსის AUC იზრდება. AUC დადებითად კორელირებს შრატის ბილირუბინის კონცენტრაციასთან და პროთრომბინის დროის ზრდასთან, ხოლო უარყოფითად კორელირებს ალბუმინის კონცეტრაციასთან. ევეროლიმუსის კლირენსი ხაზოვნად იზრდება პაციენტის ასაკთან (1-დან 16 წლამდე), სხეულის ზედაპირთან (0,49-1,92 მ2) და სხეულის მასასთან (11-77) ერთად. წონასწორულ მდგომარეობაში კლირენსი შეადგენს 10.2±3.0 ლ/სთ/მ2,, T1/2 - 30±11 სთ.
თირკმლის და გულის ტრანსპლანტაციის შემდეგ 6 თვის განმავლობაში არსებობს პირდაპირი კავშირი ევეროლიმუსის ბაზალური კონცენტრაციასა და მწვავე მოცილების რეაქციის და თრომბოციტოპენიის განვითარების სიხშირის შორის.
ფარმაკოდინამიკა
იმუნოდეპრესიული პრეპარატია. ევეროლიმუსი წარმოადგენს პროლიფერაციული სიგნალის ინჰიბიტორს. მოქმედებს Т- უჯრედების ანტიგენ-აქტივირებული პროლიფერაციის და Т- უჯრედების სპეციფიური ინტერლეიკინებით ( ინტერლეიკინი-2 და ინტერლეიკინ-15) გამოწვეული კლონალური ექსპანსიის დათრგუნვით. ევეროლიმუსი თრგუნავს უჯრედების პროლიფერაციის სიგნალს, რომელიც Т- უჯრედების ზრდის ფაქტორების შესაბამ რეცეპტორებთან დაკავშირებით სტიმულირდება. ამ სიგნალის ბლოკადა იწვევს უჯრედების გაყოფის ბლოკირებას უჯრედული ციკლის G1 სტადიაზე. ევეროლიმუსს გააჩნია ციკლოსპორინიდან გასხვავებული მოქმედება. ალოტრანსპლანტაციის პრეკლინიკურ მოდელებზე ევეროლიმუსის და ციკლოსპორინების კომბინაციას გააჩნია ბევრად მაღალი ეფექტურობა, ვიდრე ამ პრეპარატების იზოლირებული გამოყენების შემთხვევაში.
ევეროლიმუსის ეფექტი არ შემოიფარგლება მხოლოდ Т- უჯრედებზე ზემოქმედებით. იგი თრგუნავს როგორც ჰემოპოეტური, ასევე არაჰემოპოეტური უჯრედების (მაგ, გლუვი კუნთების უჯრედების) ზრდის ფაქტორებით გამოწვეულ პროლიფერაციას. სისხლძარღვების გლუვი კუნთების უჯრედების ზრდის ფაქტორებით გამოწვეული პროლიფერაცია იწვევს ნეოინტიმის წარმოქმნას და წამყვალ როლს თამაშობს ტრანსპლანტაციის შემდგომი ქრონიკული მოცილების პათოგენეზში. კვლევებით დამტკიცებულია ნეოინტიმის წარმოქმნის დათრგუნვა ვირთხებში აორტის ალოტრანსპლანტანტით.
გამოყენების ჩვენებები
0,25 მგ და 0,5 მგ დოზირებისთვის:
• თირკმლის, გულის და ღვიძლის ტრანსპლანტანტის მოცილების პროფილაქტიკა დაბალი და საშუალო იმუნოლოგიური რისკის მქონე მოზრდილ პაციენტებში, რომლებიც იმყოფებიან ბაზისურ იმუნოსუპრესორულ თერაპიაზე (ციკლოსპორინი, ტაკროლიმუსი და გლუკოკოტრიკოსტეროიდები).
5 მგ და 10 მგ დოზირებისთვის:
• თირკმელ-უჯრედოვანი გავრცობილი ან/და მეტასტაზური კობოს მკურნალობა (ანტიანგიოგენური თერაპიის არაეფექტურობის დროს)
დოზირება და მიღების წესი
მიიღება პერორალურად.
თირკმლის, გულის და ღვიძლის ტრანსპლანტანტის მოცილების პროფილაქტიკა
მოზრდილებში
თირკმლის და გულის ტრანსპლანტაციის შემდეგ მოცილების რეაქციის პროფილაქტიკის მიზნით ინიშნება საწყისი დოზით 1.5 მგ/დღეში თირკმლის და გულის ტრანსპლანტაციის დროს და 2.0 მგ/დღეში - ღვიძლის ტრანსპლანტაციის დროს. მკურნალობა უნდა დაიწყოს ტრანსპლანტაციის შემდეგ რაც შეიძლება მალე. დღიური დოზა იყოფა 2 მიღებაზე (დილით და საღამოს). პრეპარატი მიიღება ან ყოველთვის კვებასთან ერთად ან ყოველთვის მის გარეშე. მიიღება ერთ და იმავე დროს ციკლოსპორინთან ერთად. შესაძლებელია საჭირო გახდეს დოზის კორექცია სისხლის პლაზმაში პრეპარატის კონცენტრაციის, ამტანობის, საპასუხო რეაქციის და კლინიკური სურათის შესაბამისად. დოზირების რეჟიმის კორექტირება შესაძლებელია 4-5 დღიანი ინტერვალებით.
ხანდაზმულ პაციენტებში (>65 წლის ზევით) ევეროლიმუსის გამოყენების გამოცდილება მცირეა. მაგრამ ამ ჯგუფის პაციენტებში ფარმაკოკინეტიკის მაჩვენებლები მნინელოვნად არ განსხვავდება.
თირკმლის ფუნქციის დარღვევის მქონე პაციენტებში დოზის კორექცია საჭირო არ არის.
ღვიძლის ფუნქციის დარღვევის მქონე პაციენტებში საჭიროა სისხლში ევეროლიმუსის კონცენტრაციის მუდმისი კონტროლი. ღვიძლის ფუნქციის მსუბუქი და საშუალო სიმძიმის დარღვევების დროს (ჩაილ-პიუს სკალის მიხედვით კლასი А ან В) ევეროლიმუსის დოზა მცირდება ორჯერ იმ შემთხვევაში, თუ არის ქვემოთჩამოთვლილი მაჩვენებლიდან ორი ნებისმიერის კომბინაცია: ბილირუბინი >34 მკმოლ/ლ (> 2 მგ/დლ), ალბუმუნი <35 გ/ლ (<3.5 გ/დლ), პროთრომბინის დრო >1.3 (გახანგრძლივება >4წმ). დოზის შემდგომი ტიტაცია ხდება თერაპიული მონიტორინგის საფუძველზე. ღვიძლის ფუნქციის მძიმე დარღვევების დროს (ჩაილ-პიუს სკალის მიხედვით კლასი С) ევეროლიმუსის გამოყენების გამოცდილება არ არსებობს.
თირკმელ-უჯრედოვანი გავრცობილი ან/და მეტასტაზური კობოს მკურნალობა
ანტინეოპლაზიური საშუალების სახით გამოიყენება დოზით 10მგ დღეში ერთხელ ყოველდღე. მკურნალობა გრძელდება კლინიკური ეფექტის შენარჩუნებამდე. მძიმე გვერდითი მოვლენების გაჩენის შემთხვევაში რეკომენდებულია დოზის შემცირება 5მგ-მდე დღეში ერთხელ ან თერაპიის დროებითი შეწყვეტა. CYP3A4 ინჰიბიტორებთან ან Р-გლოკოპროტეინის ინჰიბიტორებთან ერთდროული გამოყენებისას დოზა ასევე მცირედება 5მგ-მდე დღეში ერთხელ. ამ შემთხვევაში ტოქსიურობის გაჩენისას რეკომენდებულია დოზის შემცირება 5მგ-მდე დღე გამოშვებით.
CYP3A4 ინდუქტორებთან ან Р-გლოკოპროტეინის ინდუქტორებთან ერთდროული გამოყენებისას რეკომენდებულია დოზის თანდათანობითი მომატება 20 მგ-მდე დღეში ერთხელ (დოზის მატება ხდება 5 მგ-ით). CYP3A4 ინდუქტორების ან Р-გლოკოპროტეინის ინდუქტორების მოხსნის შემდეგ ევეროლომუსი მიიღება იმ დოზით, რომელიც გამოიყენებოდა მათ დანიშვნემდე.
ღვიძლის უკმარისობის მქონე პაციენტებში ( კლასი В ჩაილ-პიუს კლასიფიკაციით) დოზა მცირდება (5 მგ-მდე დღეში).
გვერდითი მოვლენები
გვერდითი მოვლენების სიხშირის დასადგენად გამოიყენება შემდეგი კრიტერიუმები: ძალიან ხშირად (≥1/10); ხშირად (≥1/100, <1/10); ზოგჯერ (≥1/1000, <1/100); იშვიათად (≥1/10 000, <1/1000); ძალიან იშვიათად (<1/10 000).
სისხლმბადი და ლიმფური სისტემის მხრივ: ძალიან ხშირად- ლეიკოპენია1 , ხშირად-თრომბოციტოპენია1, ანემია1, კოაგულოპათია, თრომბული თრომბოციტოპენიური პურპურა/ჰემოლიზური ურემიული სინდრომი; ზოგჯერ- ჰემოლიზი.
ენდოკრინული სისტემის მხრივ: ზოგჯერ- ჰიპოგონადიზმი მამაკაცებში (ტესტოსტერონის დონის შემცირება და LG მატება)
ნივთიერებათა ცვლის მხრივ: ძალიან ხშირად- ჰიპერჰოლესტერინემია, ჰიპერლიპიდემია, ხშირად- ჰიპერტრიგლიცერიდემია.
გულ-სისხლძარღვთა სისტემის მხრივ: ძალიან ხშირად- პერიკარდიალური ექსუდაცია2 , ხშირად- არტერიული ჰიპერტენზია, ლიმფოცელე3 , ვენური თრომბოზი.
სასუნთქი სისტემის მხრივ: ძალიან ხშირად- პლევრალური ექსუდაცია 2 , ხშირად- პნევმონია, ზოგჯერ- პნევმონიტი.
საჭმლის მომნელებელი სისტემის მხრივ: ხშირად- მუცლის ტკივილი, დიარეა, გულისრევის შეგრძნება, ღებინება, ზოგჯერ- ჰეპატიტი, ღვიძლის ფუნქციის დარღვევა, სიყვითლე, ალტ, ასტ.
კანის და კანქვეშა ქსოვილების მხრივ: ხშირად- ანგიონევროტული შეშუპება4 , აკნე, ქირურგიული ჭრილობის გართულებები, იშვიათად- გამონაყარი.
ძვალ-სახსროვანი სისტემის მხრივ: ზოგჯერ- მიალგია.
შარდგამომყოფი სისტემის მხრივ: ხშირად- საშარდე გზების ინფექციები, ზოგჯერ- თირკმლის მილაკების ნეკროზი, პიელონეფრიტი.
სხვა: ხშირად- შეშუპება, ტკივილი, ვირუსული, ბაქტერიული და სოკოვანი ინფექციები, სეფსისი, ზოგჯერ- ჭრილობის ინფექცია.
1 - დოზადამოკიდებული ეფექტი ან მსგავსი გვერდითი მოვლენები აღენიშნებოდა პაციენტებში, რომლებიც იღებდნენ დღეში 3 მგ-ზე მეტს.
2 - გულის ტრანსპლანტაციის დროს.
3 - თირკმლის ტრანსპლანტაციის დროს.
4 - პაციენტებში, რომლებიც იღებენ აგფ-ინჰიბიტორებს ევეროლიმუსთან ერთად.
უკუჩვენებები
მომატებული მგრძნობელობა პრეპარატის აქტიური ნივთიერების და ნებისმიერი სხვა კომპონენტის მიმართ.
ურთიერთქმედება სხვა პრეპარატებთან
ევეროლიმუსის აბსორბციაზე და ელიმინაციაზე შეუძლია ზეგავლენა იქონიოს პრეპარატებს, რომლებიც ურთიერთობენ CYP3A4 ან/და Р-გლიკოპროტეინთან. ევეროლიმუსის და CYP3A4 ძლიერი ინდუქტორების ან ინჰიბიტორების ერთდროული გამოყენება არ არის რეკომენდებული. Р-გლიკოპროტეინის ინჰიბიტორებს შეუძლია ნაწლავის უჯრედებიდან ევეროლიმუსის გამოთავისუფლების შემცირება და გაზარდონ მისი კონცენტრაცია სისხლის პლაზმაში. In vitro ევეროლიმუსი წარმოადგენს CYP3A4 და CYP2D6 კონკურენტულ ინჰიბიტორს და ახდენს ამ ფერმენტების მიერ მეტაბოლიზებადი პრეპარატების კონცენტრაციის ზრდას. ევეროლიმუსის ბიოშეღწევადობა მნიშვნელოვნად იზრდება ციკლოსპორინთან ერთდროული გამოყენებისას (CYP3A4/Р-გლიკოპროტეინის ინჰიბიტორია).
ჯანმრთელ მოხალისეებზე ჩატარებული კვლევებისას დადგინდა, რომ რიფამპიცინის მიღების შემდეგ ევეროლიმუსის გამოყენებისას აღენიშნება ევეროლიმუსის კლირენსის 3-ჯერადი მომატება, Сmах შემცირება 58%-ით და AUC - 63%-ით შემცირება (ეს კომბინაცია არ არის რეკომენდებული).
CYP3А4 და Р-გლიკოპროტეინის საშუალო ინჰიბიტორებს (სოკოსსაწინააღმდეგო პრეპარატები: ფლუკონაზოლი; მაკროლიდის ჯგუფის ანტიბიოტიკები- ერითრომიცინი; კალცუმის არხების ბლოკატორები- ვერაპამილი, ნიკარდიპინი, დილთიაზემი); პროტეაზას ინჰიბიტორები- ნელფინავირი, ინდინავირი, ამპრენავირი) შეუძლიათ სისხლში ევეროლიმუსის კონცენტრაციის მატება.
CYP3А4-ს ინდუქტორებს შეუძლია ევეროლიმუსის მეტაბოლიზმის გაძლიერება და შეამცირონ სისხლში მისი კონცენტრაცია ( კრაზანას პრეპარატები, კრუნჩხვის საწინააღმდეგო პრეპარატები -კარბამაზეპინი, ფენობარბიტალი, ფენიტოინი), შიდსის სამკურნალო პრეპარატები (ეფავირენზი, ნევირაპინი).
გრეიფრუტი და გრეიპფრუტის წვენი მოქმედებენ CYP იზოფერმენტების და Р-გლიკოპროტეინის აქტივიბაზე, შესაბამისად არ არის რეკომენდებული მისი მიღება ევეროლიმუსით მკურნალობის დროს.
იმუნოდეპრესანტებს შეუძლია ვაქცინაციის ეფექტურობის შემცირება.
სპეციალური გაფრთხილებები
მკურნალობის პერიოდში რეკომენდებული თირკმლის ფუნქციის კონტროლი. კრეატინინის დონის მომატების დროს განიხილება იმუნოსუპრესიული თერაპიის დოზირების კორექციის საკითხი (ამცირებენ ციკლოსპორინის დოზას). სიფრთხილით ინიშნება თირმლის ფუნქციის დამრღვევ პრეპარატებთან ერთად.
არ არის რეკომენდებული მიღება CYP3А4 ძლიერ ინჰიბიტორებთან (კეტოკონაზოლი, ინტრაკონაზოლი, ვორიკონაზოლი, კლარიტრომიცინი, ტელიტრომიცინი, რიტონავირი) და ინდუქტორებთან (რიფამპიცინი, რიფაბუტინი), გარდა შემთხვევებისა, როდესაც ასეთი თერაპიის მოსალოდნელი სარგებელი ბევრად აღემატება პოტენზიურ რისკს. ამ შემთხვევაში საჭიროა ევეროლიმუსის კონცენტრაციის კონტროლი.
ევეროლიმუსი არ არის გამოკვლეული ღვიძლის მძიმე უკმარისობის მქონე პაციენტებში. ამ შემთხვევაში საჭიროა ევეროლიმუსის კონცენტრაციის კონტროლი.
მკურნალობის პერიოდში პერიოდულად ტარდება პაციენტის კონტროლი კანის მალიგნიზაციის აღმოჩენის მიზნით. აუცილებელია კანზე ულტრაიისფერი სხივების ზემოქმედების მინიმუმამდე შემცირება.
საფრთხილით ინიშნება ჰიპერლიპიდემიის მქონე პაციენტებში. აუცილებელიზ ქოლესტერინის და ტრიგლიცერიდების კონტროლი სისხლის პლაზმაში. რეფრაქტერულ ჰიპერლიპიდემიის მქონე პაციენტებში განიხილება ევეროლიმუსის დანიშვნის შესაძლებლობა. გმგ-კოА-რედუქტაზას და ფიბრატების გამოყენების დროს უნდა მოხდეს არასასურველი გვერდითი მოვლენების (რაბდომიოლიზი) მონიტორინგი.
იმუნოსუპრესიი ფონზე მოსალოდნელია ინფექციების განვითარება (მათ შორის ოპორტუნისტული). არის შეტყობინებები ფატალური ინფექციების და სეფსისის შესახებ.
ტრანსპლანტაციის 3 თვის შემდეგ რეკომენდებულია ციტომეგალოვირუსული ინფექციის პროფილაქტიკა, განსაკუთრებით მისი განვითარების რისკის მქონე პაციენტებში.
ევეროლიმუსის მკურნალობის დროს არ გამოიყენება ცოცხალი ვაქცინები.
ორსულობა და ლაქტაცია
გამოყენების უსაფრთხოების შესახებ საკმარისი მონაცემები არ არსებობს.
არ გამოიყენება ორსულობის დროს, გარდა იმ შემთხვევებისა, როდესაც დედისთვის მოსალოდნელი სარგებელი ბერვად აღემატება ნაყოფისთვის პოტენციურ რისკს.
შვილოსნობისუნარიანობის მქონე ქალებმა უნდა გამოიყენონ კონტრაცეფციის მეთოდები მკურნალობის შეწყვეტიდან 8 კვირის შემდეგ.
ლაქტაციის დროს მკურნალობის აუცილებლობის შემთხვევაში ძუძუთი კვება უნდა შეწყდეს.
ცხოველებზე ჩატარებული ექსპერიმენტული კვლევებით დადგინდა ევეროლიმუსის ემბიოტოქსიურობა და ფეტოტოქსიურობა.
ჭარბი დოზირება
ექსპერიმენტულ კვლევებში დადგინდა, რომ ევეროლიმუსს არ ახასიათებს მწვავე ტოქსიურობის დაბალი პოტენციალი. ვირთხებში ერთჯერადად 2000მგ/კგ დოზის მიღების შემდეგ არ აღენიშნებოდა ლეტალური ან მძიმე ტოქსიურობა.
ადამიანებში ჭარბი დოზირების შემთხვევებზე ინფორმაცია შეზღუდულია. ტრანსპლანტაციის შემდეგ დოზით 25 მგ ერთჯერადი მიღების დროს აღენშნებოდა პრეპარატის ნორმალური ამტანობა. ჭარბი დოზირების შემ,თხვევაში რეკომენდებულია სიმპტომური თერაპია.
შეფუთვა:
10 ტაბლეტი ბლისტერზე, 1 ბლისტერი მუყაოს კოლოფში გამოყენების ინსტრუქციასთან ერთად.
შენახვის პირობები:
ინახება არაუმეტეს 25°C ტემპერატურაზე ორიგინალურ შეფუთვაში მშრალ, ბნელ, და ბავშვებისთვის მიუწვდომელ ადგილას.
შენახვის ვადა:
24 თვე.
არ გამოიყენოთ ვარგისობის ვადის ამოწურვის შემდეგ, რომელიც მითითებულია მუყაოს კოლოფზე (ვადის გასვლის თარიღი ნიშნავს მითითებული თვის ბოლო დღეს). არ გამოიყენოთ პრეპარატი, თუ შეფუთვა დაზიანებულია ან გახსნილია.
აფთიაქიდან გაცემის წესი
ფარმაცევტული პროდუქტის ჯგუფი - II, გაიცემა ფორმა N3 რეცეპტით
კომენტარის დამატება